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[{"source":"Taking into account that, in accordance with Article 103 of the Charter, in the event of a conflict between the obligations of the Members of the United Nations under the Charter and their obligations under any other international agreement, their obligations under the Charter shall prevail,","target":"\u0648\u0625\u0630 \u062a\u0623\u062e\u0630 \u0641\u064a \u0627\u0639\u062a\u0628\u0627\u0631\u0647\u0627 \u0623\u0646\u0647 \u0648\u0641\u0642\u0627 \u0644\u0644\u0645\u0627\u062f\u0629 103 \u0645\u0646 \u0645\u064a\u062b\u0627\u0642 \u0627\u0644\u0623\u0645\u0645 \u0627\u0644\u0645\u062a\u062d\u062f\u0629\u060c \u0625\u0630\u0627 \u062a\u0639\u0627\u0631\u0636\u062a \u0627\u0644\u0627\u0644\u062a\u0632\u0627\u0645\u0627\u062a \u0627\u0644\u062a\u064a \u064a\u0631\u062a\u0628\u0637 \u0628\u0647\u0627 \u0623\u0639\u0636\u0627\u0621 \u0627\u0644\u0623\u0645\u0645 \u0627\u0644\u0645\u062a\u062d\u062f\u0629 \u0648\u0641\u0642\u0627 \u0644\u0623\u062d\u0643\u0627\u0645 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\u0627\u0644\u062a\u0631\u0643\u064a\u0632\u060c"},{"source":"Realizing that globalization affects all countries differently and makes them more exposed to external developments, positive as well as negative, including in the field of human rights,","target":"\u0648\u0625\u0630 \u062a\u062f\u0631\u0643 \u0623\u0646 \u0627\u0644\u0639\u0648\u0644\u0645\u0629 \u062a\u0624\u062b\u0631 \u0641\u064a \u062c\u0645\u064a\u0639 \u0627\u0644\u0628\u0644\u062f\u0627\u0646 \u0628\u0635\u0648\u0631\u0629 \u0645\u062a\u0628\u0627\u064a\u0646\u0629 \u0648\u062a\u0639\u0631\u0636\u0647\u0627 \u0628\u0642\u062f\u0631 \u0623\u0643\u0628\u0631 \u0644\u0644\u062a\u0637\u0648\u0631\u0627\u062a \u0627\u0644\u062e\u0627\u0631\u062c\u064a\u0629\u060c \u0627\u0644\u0633\u0644\u0628\u064a \u0645\u0646\u0647\u0627 \u0648\u0627\u0644\u0625\u064a\u062c\u0627\u0628\u064a \u0639\u0644\u0649 \u062d\u062f \u0633\u0648\u0627\u0621\u060c \u0628\u0645\u0627 \u0641\u064a \u0630\u0644\u0643 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\u0627\u0644\u0628\u0644\u062f\u0627\u0646 \u0623\u0633\u0647\u0645\u062a\u060c \u0641\u064a \u062c\u0645\u0644\u0629 \u0623\u0645\u0648\u0631\u060c \u0641\u064a \u062a\u0632\u0627\u064a\u062f \u062d\u062f\u0629 \u0627\u0644\u0641\u0642\u0631 \u0648\u0623\u062b\u0631\u062a \u062a\u0623\u062b\u064a\u0631\u0627 \u0633\u0644\u0628\u064a\u0627 \u0639\u0644\u0649 \u0627\u0644\u062a\u0645\u062a\u0639 \u0627\u0644\u062a\u0627\u0645 \u0628\u062c\u0645\u064a\u0639 \u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646\u060c \u0648\u0644\u0627 \u0633\u064a\u0645\u0627 \u0641\u064a \u0627\u0644\u0628\u0644\u062f\u0627\u0646 \u0627\u0644\u0646\u0627\u0645\u064a\u0629\u060c"},{"source":"Noting that human beings strive for a world that is respectful of human rights and cultural diversity and that, in this regard, they work to ensure that all activities, including those affected by globalization, are consistent with those aims,","target":"\u0648\u0625\u0630 \u062a\u0644\u0627\u062d\u0638 \u0623\u0646 \u0627\u0644\u0628\u0634\u0631 \u064a\u062c\u0627\u0647\u062f\u0648\u0646 \u0641\u064a \u0633\u0628\u064a\u0644 \u0639\u0627\u0644\u0645 \u064a\u0633\u0648\u062f\u0647 \u0627\u062d\u062a\u0631\u0627\u0645 \u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646 \u0648\u062a\u0646\u0648\u0639 \u0627\u0644\u062b\u0642\u0627\u0641\u0627\u062a\u060c \u0648\u0623\u0646\u0647\u0645 \u064a\u0639\u0645\u0644\u0648\u0646\u060c \u0641\u064a \u0647\u0630\u0627 \u0627\u0644\u0635\u062f\u062f\u060c \u0639\u0644\u0649 \u0643\u0641\u0627\u0644\u0629 \u0627\u062a\u0633\u0627\u0642 \u062c\u0645\u064a\u0639 \u0627\u0644\u0623\u0646\u0634\u0637\u0629\u060c \u0628\u0645\u0627 \u0641\u064a\u0647\u0627 \u0627\u0644\u0623\u0646\u0634\u0637\u0629 \u0627\u0644\u0645\u062a\u0623\u062b\u0631\u0629 \u0628\u0627\u0644\u0639\u0648\u0644\u0645\u0629\u060c \u0645\u0639 \u062a\u0644\u0643 \u0627\u0644\u0623\u0647\u062f\u0627\u0641\u060c"},{"source":"Guided by the purposes and principles set forth in the Charter of the United Nations, the Universal Declaration of Human Rights, the International Covenants on Human Rights and the other relevant international human rights instruments,","target":"\u0625\u0630 \u062a\u0633\u062a\u0631\u0634\u062f \u0628\u0627\u0644\u0645\u0642\u0627\u0635\u062f \u0648\u0627\u0644\u0645\u0628\u0627\u062f\u0626 \u0627\u0644\u0648\u0627\u0631\u062f\u0629 \u0641\u064a \u0645\u064a\u062b\u0627\u0642 \u0627\u0644\u0623\u0645\u0645 \u0627\u0644\u0645\u062a\u062d\u062f\u0629\u060c \u0648\u0627\u0644\u0625\u0639\u0644\u0627\u0646 \u0627\u0644\u0639\u0627\u0644\u0645\u064a \u0644\u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646()\u060c \u0648\u0627\u0644\u0639\u0647\u062f\u064a\u0646 \u0627\u0644\u062f\u0648\u0644\u064a\u064a\u0646 \u0627\u0644\u062e\u0627\u0635\u064a\u0646 \u0628\u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646()\u060c \u0648\u063a\u064a\u0631\u0647\u0627 \u0645\u0646 \u0627\u0644\u0635\u0643\u0648\u0643 \u0627\u0644\u062f\u0648\u0644\u064a\u0629 \u0630\u0627\u062a \u0627\u0644\u0635\u0644\u0629 \u0628\u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646\u060c"},{"source":"Reaffirming the importance of ensuring the universality, objectivity and non-selectivity of the consideration of human rights issues, as affirmed in the Vienna Declaration and Programme of Action, adopted by the World Conference on Human Rights on 25 June 1993,","target":"\u0648\u0625\u0630 \u062a\u0624\u0643\u062f \u0645\u0646 \u062c\u062f\u064a\u062f \u0623\u0647\u0645\u064a\u0629 \u0636\u0645\u0627\u0646 \u0627\u0644\u0639\u0627\u0644\u0645\u064a\u0629 \u0648\u0627\u0644\u0645\u0648\u0636\u0648\u0639\u064a\u0629 \u0648\u0627\u0644\u0644\u0627\u0627\u0646\u062a\u0642\u0627\u0626\u064a\u0629 \u0644\u062f\u0649 \u0627\u0644\u0646\u0638\u0631 \u0641\u064a \u0645\u0633\u0627\u0626\u0644 \u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646\u060c \u0639\u0644\u0649 \u0627\u0644\u0646\u062d\u0648 \u0627\u0644\u0645\u0624\u0643\u062f \u0641\u064a \u0625\u0639\u0644\u0627\u0646 \u0648\u0628\u0631\u0646\u0627\u0645\u062c \u0639\u0645\u0644 \u0641\u064a\u064a\u0646\u0627 \u0627\u0644\u0644\u0630\u064a\u0646 \u0627\u0639\u062a\u0645\u062f\u0647\u0645\u0627 \u0627\u0644\u0645\u0624\u062a\u0645\u0631 \u0627\u0644\u0639\u0627\u0644\u0645\u064a \u0644\u062d\u0642\u0648\u0642 \u0627\u0644\u0625\u0646\u0633\u0627\u0646 \u0641\u064a 25 \u062d\u0632\u064a\u0631\u0627\u0646/\u064a\u0648\u0646\u064a\u0647 1993()\u060c"},{"source":"Affirming the importance of the objectivity, independence and discretion of the special rapporteurs and representatives on thematic issues and on countries, as well as of the members of the working groups, in carrying out their mandates,","target":"\u0648\u0625\u0630 \u062a\u0624\u0643\u062f \u0623\u0647\u0645\u064a\u0629 \u062a\u0648\u0627\u0641\u0631 \u0627\u0644\u0645\u0648\u0636\u0648\u0639\u064a\u0629 \u0648\u0627\u0644\u0627\u0633\u062a\u0642\u0644\u0627\u0644 \u0648\u062d\u0633\u0646 \u0627\u0644\u062a\u0642\u062f\u064a\u0631 \u0644\u062f\u0649 \u0627\u0644\u0645\u0642\u0631\u0631\u064a\u0646 \u0648\u0627\u0644\u0645\u0645\u062b\u0644\u064a\u0646 \u0627\u0644\u062e\u0627\u0635\u064a\u0646 \u0627\u0644\u0645\u0639\u0646\u064a\u064a\u0646 \u0628\u0642\u0636\u0627\u064a\u0627 \u0645\u0648\u0627\u0636\u064a\u0639\u064a\u0629 \u0648\u0628\u0644\u062f\u0627\u0646 \u0645\u062d\u062f\u062f\u0629\u060c \u0648\u0643\u0630\u0644\u0643 \u0644\u062f\u0649 \u0623\u0639\u0636\u0627\u0621 \u0627\u0644\u0623\u0641\u0631\u0642\u0629 \u0627\u0644\u0639\u0627\u0645\u0644\u0629\u060c \u0639\u0646\u062f \u0627\u0636\u0637\u0644\u0627\u0639\u0647\u0645 \u0628\u0648\u0644\u0627\u064a\u0627\u062a\u0647\u0645\u060c"}]
[{"source":"Taking into account that, in accordance with Article 103 of the Charter, in the event of a conflict between the obligations of the Members of the United Nations under the Charter and their obligations under any other international agreement, their obligations under the Charter shall prevail,","target":"Consid\u00e9rant que, conform\u00e9ment \u00e0 l'Article 103 de la Charte, en cas de conflit entre les obligations des Membres des Nations Unies en vertu de la Charte et leurs obligations en vertu de tout autre accord international, les premi\u00e8res pr\u00e9vaudront,"},{"source":"1. Affirms the solemn commitment of all States to enhance international cooperation in the field of human rights and in the solution to international problems of a humanitarian character in full compliance with the Charter of the United Nations, inter alia, by the strict observance of all the purposes and principles set forth in Articles 1 and 2 thereof;","target":"1. D\u00e9clare que tous les ?tats se sont solennellement engag\u00e9s \u00e0 renforcer la coop\u00e9ration internationale dans le domaine des droits de l'homme et aux fins de la recherche de solutions aux probl\u00e8mes internationaux de caract\u00e8re humanitaire en se conformant pleinement \u00e0 la Charte des Nations Unies, notamment en respectant strictement tous les buts et principes \u00e9nonc\u00e9s dans ses Articles 1 et 2;"},{"source":"2. Stresses the vital role of the work of United Nations and regional arrangements, acting consistently with the purposes and principles enshrined in the Charter, in promoting and encouraging respect for human rights and fundamental freedoms, as well as in solving international problems of a humanitarian character, and affirms that all States in these activities must fully comply with the principles set forth in Article 2 of the Charter, in particular respecting the sovereign equality of all States and refraining from the threat or use of force against the territorial integrity or political independence of any State, or acting in any other manner inconsistent with the purposes of the United Nations;","target":"2. Souligne que les Nations Unies et les accords r\u00e9gionaux, \u0153uvrant dans le sens des buts et principes consacr\u00e9s par la Charte, contribuent de fa\u00e7on d\u00e9cisive \u00e0 promouvoir les droits de l'homme et les libert\u00e9s fondamentales et \u00e0 en encourager le respect, ainsi qu'\u00e0 r\u00e9soudre les probl\u00e8mes internationaux de caract\u00e8re humanitaire, et affirme que tous les ?tats \u0153uvrant dans ces domaines doivent se conformer pleinement aux principes \u00e9nonc\u00e9s dans l'Article 2 de la Charte, notamment en respectant l'\u00e9galit\u00e9 souveraine de tous les ?tats et en s'abstenant de recourir \u00e0 la menace ou \u00e0 l'emploi de la force contre l'int\u00e9grit\u00e9 territoriale ou l'ind\u00e9pendance politique de tout ?tat, ou d'agir de toute autre mani\u00e8re incompatible avec les buts des Nations Unies;"},{"source":"3. Reaffirms that the United Nations shall promote universal respect for and observance of, human rights and fundamental freedoms for all without distinction as to race, sex, language or religion;","target":"3. R\u00e9affirme que l'Organisation des Nations Unies doit contribuer \u00e0 faire universellement respecter les droits de l'homme et les libert\u00e9s fondamentales pour tous sans distinction de race, de sexe, de langue ou de religion;"},{"source":"4. Calls upon all States to cooperate fully, through constructive dialogue, in order to ensure the promotion and protection of all human rights for all and in promoting peaceful solutions to international problems of a humanitarian character and, in their actions towards that purpose, to comply strictly with the principles and norms of international law, inter alia, by fully respecting international human rights and humanitarian law;","target":"4. Demande \u00e0 tous les ?tats de coop\u00e9rer pleinement, par le dialogue constructif, \u00e0 la d\u00e9fense et \u00e0 la protection de tous les droits de l'homme pour tous et \u00e0 la promotion de solutions pacifiques aux probl\u00e8mes internationaux de caract\u00e8re humanitaire, ainsi que de se conformer strictement, lorsqu'ils prennent des mesures \u00e0 cette fin, aux principes et normes du droit international, notamment en respectant pleinement les droits de l'homme internationalement reconnus et le droit international humanitaire;"},{"source":"5. Requests the Secretary-General to bring the present resolution to the attention of Member States, organs, bodies and other components of the United Nations system, and intergovernmental and non-governmental organizations and to disseminate it on the widest possible basis;","target":"5. Prie le Secr\u00e9taire g\u00e9n\u00e9ral de porter la pr\u00e9sente r\u00e9solution \u00e0 l'attention des ?tats Membres, des organes, organismes et autres \u00e9l\u00e9ments du syst\u00e8me des Nations Unies ainsi que des organisations intergouvernementales et non gouvernementales et de la faire conna\u00eetre aussi largement que possible;"},{"source":"Deeply concerned that the widening gap between the developed and the developing countries, and within countries, has contributed, inter alia, to deepening poverty and has adversely affected the full enjoyment of all human rights, in particular in developing countries,","target":"Constatant avec une vive inqui\u00e9tude que les disparit\u00e9s croissantes qui existent entre pays d\u00e9velopp\u00e9s et pays en d\u00e9veloppement et \u00e0 l'int\u00e9rieur des pays ont, entre autres, contribu\u00e9 \u00e0 aggraver la pauvret\u00e9 et compromis le plein exercice de tous les droits de l'homme, surtout dans les pays en d\u00e9veloppement,"},{"source":"Noting that human beings strive for a world that is respectful of human rights and cultural diversity and that, in this regard, they work to ensure that all activities, including those affected by globalization, are consistent with those aims,","target":"Notant que les \u00eatres humains aspirent \u00e0 un monde respectueux des droits de l'homme et de la diversit\u00e9 des cultures et, \u00e0 cet \u00e9gard, s'emploient \u00e0 faire en sorte que toutes les activit\u00e9s, y compris celles que touche la mondialisation, soient compatibles avec leurs aspirations,"},{"source":"9. Takes note of the preliminary report of the Secretary-General on globalization and its impact on the full enjoyment of all human rights, and requests the Secretary-General, taking into account the different views of Member States, to submit a comprehensive report on this subject to the General Assembly at its fifty-sixth session.","target":"9. Prend acte du rapport pr\u00e9liminaire du Secr\u00e9taire g\u00e9n\u00e9ral sur la mondialisation et son incidence sur le plein exercice des droits de l'homme, et prie le Secr\u00e9taire g\u00e9n\u00e9ral de lui pr\u00e9senter \u00e0 sa cinquante-sixi\u00e8me session, un rapport complet sur la question, en tenant compte des diff\u00e9rentes vues exprim\u00e9es par les ?tats Membres."},{"source":"Guided by the purposes and principles set forth in the Charter of the United Nations, the Universal Declaration of Human Rights, the International Covenants on Human Rights and the other relevant international human rights instruments,","target":"Guid\u00e9e par les buts et principes \u00e9nonc\u00e9s dans la Charte des Nations Unies, la D\u00e9claration universelle des droits de l'homme, les Pactes internationaux relatifs aux droits de l'homme et les autres instruments internationaux pertinents relatifs aux droits de l'homme,"}]
[{"source":"The decennial liability insurance must be taken out at the opening of the site by all the participants in the act of construction, which is intended to cover the disorders that fall within the scope of their respective ten-year liability By the aforementioned texts.","target":"L'assurance de responsabilit\u00e9 d\u00e9cennale doit \u00eatre souscrite d\u00e8s l'ouverture du chantier par tous les participants \u00e0 l'acte de construire, celle-ci \u00e9tant destin\u00e9e \u00e0 couvrir les d\u00e9sordres qui entrent dans le champ d'application de leur responsabilit\u00e9 d\u00e9cennale respective pr\u00e9vue par les textes sus vis\u00e9s."},{"source":"This insurance must be underwritten by any person who carries out building work, whether acting as the owner of the work, the seller or the agent of the owner.","target":"Cette assurance doit \u00eatre souscrite par toute personne qui fait r\u00e9aliser des travaux de b\u00e2timent, qu'elle agisse en qualit\u00e9 de propri\u00e9taire de l'ouvrage, de vendeur ou de mandataire du propri\u00e9taire."},{"source":"The penalties provided for in article L.111-34 of the Construction and Housing Code for lack of insurance do not apply if the natural person who had built for himself, his spouse, his ascendants And descendants or those of the spouse.","target":"Les sanctions pr\u00e9vues par l'article L.111-34 du Code de la construction et de l'habitation pour d\u00e9faut d'assurance ne s'appliquent pas si le propri\u00e9taire personne physique ayant fait construire pour lui-m\u00eame, son conjoint, ses ascendants et descendants ou ceux du conjoint."},{"source":"The purchaser is perfectly aware that the SELLER has not insured the above-mentioned works, in the sense of the damage to the works due by the Builders under the provisions of Law No. 78-12 of January 4, 1978.","target":"L'acqu\u00e9reur est parfaitement averti sur le fait que le VENDEUR n'a pas fait assurer les travaux sus-relat\u00e9s, au sens des dommages ouvrages dus par les Constructeurs au regard des dispositions de la loi n\u00b0 78-12 du 4 janvier 1978."},{"source":"It certifies that it has realized the consequences that may result, both in the event of the occurrence of damage that may be covered by these insurances and in the case of a subsequent transfer of the property during the ten-year period following receipt.","target":"Il atteste s'\u00eatre rendu compte des cons\u00e9quences pouvant en r\u00e9sulter, tant en cas de survenance d'un dommage susceptible d'\u00eatre couvert par ces assurances qu'en cas de mutation ult\u00e9rieure du bien pendant la p\u00e9riode de dix ans \u00e0 compter de la r\u00e9ception des travaux."},{"source":"He acknowledges being informed that in case of damage to the building, he will have no other solution than to act against his SELLER who can be found or insolvent, but he must then pay the costs of a trial.","target":"Il reconna\u00eet \u00eatre inform\u00e9 qu'en cas de dommages sur l'immeuble, il n'aura d'autre solution que d'agir contre son VENDEUR qui peut \u00eatre introuvable ou insolvable, mais il devra alors faire les frais d'un proc\u00e8s."},{"source":"It avoids the owner of the building to put into play the responsibilities incumbent on the various stakeholders in the construction, with the risks of a long and expensive litigation.","target":"Elle permet d'\u00e9viter au propri\u00e9taire de l'immeuble de mettre en jeu les responsabilit\u00e9s incombant aux divers intervenants \u00e0 la construction, avec les risques d'un contentieux long et on\u00e9reux."},{"source":"The Purchaser is entitled to claim for a period of ten years the absence of compulsory insurance before the civil courts in order to claim, in the event of serious damage as defined above occurring in the ten-year period, damages and interest against the defaulting builder on the basis of the loss of a chance of being compensated in the event of a claim.","target":"L'ACQUEREUR est en droit de se pr\u00e9valoir sur une dur\u00e9e de dix ans de l'absence d'assurance obligatoire devant les juridictions civiles afin de demander, en cas de dommages graves tels que d\u00e9finis ci-dessus survenant dans la p\u00e9riode d\u00e9cennale, des dommages et int\u00e9r\u00eats contre le constructeur d\u00e9faillant sur le fondement de la perte d'une chance d'\u00eatre indemnis\u00e9 en cas de sinistre."},{"source":"This liability, covering a period of ten years, extends to all damages, even resulting from a defect of the ground, which imperil the strength of the building or which, affecting it in one of its constituent parts or one of its elements of equipment, render it unsuitable for its purposes.","target":"Cette responsabilit\u00e9, d'une dur\u00e9e de dix ans, s'\u00e9tend \u00e0 tous les dommages, m\u00eame r\u00e9sultant d'un vice du sol, qui compromettent la solidit\u00e9 de l'ouvrage, ou qui, l'affectant dans l'un de ses \u00e9l\u00e9ments constitutifs ou l'un de ses \u00e9l\u00e9ments d'\u00e9quipement, le rendent impropre \u00e0 sa destination."},{"source":"Such liability shall not, however, arise if the damage has been caused by a foreign cause independent of the condition of the ground or the construction.","target":"Une telle responsabilit\u00e9 n'a cependant pas lieu si le dommage a \u00e9t\u00e9 occasionn\u00e9 par une cause \u00e9trang\u00e8re ind\u00e9pendante de l'\u00e9tat du terrain ou de la r\u00e9alisation de la construction."}]
English to French translation memory (Real estate)
[{"source":"Everyone has both strong and weak points.(en.)","target":"B: \u8ab0\u306b\u3067\u3082 \u9577\u6240 \u3068 \u77ed\u6240 \u304c[01] \u6709\u308b{\u3042\u308b}"},{"source":"This is what I was looking for! he exclaimed.(en.)","target":"B: \u6b64\u308c[01]{\u3053\u308c} \u304c \u63a2\u3059{\u63a2\u3057\u3066\u3044\u305f} \u7269(\u3082\u306e)[01]{\u3082\u306e} \u3060 \u3068 \u5f7c(\u304b\u308c)[01] \u306f[01] \u53eb\u3076{\u53eb\u3093\u3060}"},{"source":"This looks pretty interesting, Hiroshi says.(en.)","target":"B: \u6b64\u308c[01]{\u3053\u308c} \u306f[01] \u8fda\u3082[01]{\u3068\u3066\u3082}~ \u9762\u767d\u3044{\u304a\u3082\u3057\u308d} \u305d\u3046[02] \u3060 \u306d[01] \u3068[04] \u304c \u8a00\u3046{\u8a00\u3044\u307e\u3059}"},{"source":"Their communication may be much more complex than we thought.(en.)","target":"B: \u5f7c\u3089(\u304b\u308c\u3089){\u5f7c\u3089\u306e} \u30b3\u30df\u30e5\u30cb\u30b1\u30fc\u30b7\u30e7\u30f3 \u306f \u6211\u3005 \u304c \u8003\u3048\u308b{\u8003\u3048\u3066} \u6765\u308b(\u304f\u308b){\u304d\u305f} \u7269(\u3082\u306e){\u3082\u306e} \u3088\u308a \u9065\u304b{\u306f\u308b\u304b} \u306b \u8907\u96d1 \u304b\u3082\u77e5\u308c\u306a\u3044{\u304b\u3082\u3057\u308c\u307e\u305b\u3093}"},{"source":"It may be that the happiness awaiting us is not at all the sort of happiness we would want.(en.)","target":"A: \u305d\u3053\u3067\u79c1\u305f\u3061\u3092\u5f85\u3063\u3066\u3044\u308b\u5e78\u798f\u304c\u3001\u79c1\u305f\u3061\u304c\u671b\u3080\u3088\u3046\u306a\u5e78\u798f\u3067\u306f\u306a\u3044\u304b\u3082\u3057\u308c\u306a\u3044\u3002"},{"source":"It is up to you to decide whether we will go there or not.(en.)","target":"A: \u79c1\u305f\u3061\u304c\u305d\u3053\u3078\u884c\u304f\u304b\u3069\u3046\u304b\u3092\u6c7a\u3081\u308b\u306e\u306f\u541b\u306e\u8cac\u4efb\u3060\u3002"},{"source":"A Japanese person would never do such a thing.(en.)","target":"B: \u65e5\u672c\u4eba \u306a\u3089 \u305d\u3093\u306a \u4e8b(\u3053\u3068){\u3053\u3068} \u306f \u6c7a\u3057\u3066{\u3051\u3063\u3057\u3066} \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u306a\u3044} \u3067\u3057\u3087\u3046[01]"},{"source":"I came to Tokyo three years ago and have been living here ever since.(en.)","target":"A: \uff13\u5e74\u524d\u306b\u6771\u4eac\u3078\u6765\u3066\u4ee5\u6765\u3053\u3053\u306b\u4f4f\u3093\u3067\u3044\u308b\u3002"},{"source":"I lived for more than a month in Nagoya.(en.)","target":"B: \u4e00\u30f6\u6708{\uff11\u304b\u6708} \u4f59\u308a[05]{\u3042\u307e\u308a}~ \u540d\u53e4\u5c4b \u306b \u5c45\u308b(\u3044\u308b)[01]{\u5c45\u305f} \u4e8b\u304c\u3042\u308b{\u3053\u3068\u304c\u3042\u308b}"},{"source":"Ten years is a long time to wait.(en.)","target":"A: \uff11\uff10\u5e74\u306f\u5f85\u3064\u306b\u306f\u9577\u3044\u6642\u9593\u3060\u3002"}]
English to Japanese translation memory (General field)
[{"source":"She led a group of nuns called the Missionaries of Charity.(en.)","target":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u6148\u5584\u4f1d\u5c0e\u56e3\u3068\u547c\u3070\u308c\u308b\u4fee\u9053\u5973\u9054\u306e\u96c6\u56e3\u3092\u6307\u5c0e\u3057\u3066\u3044\u305f\u3002"},{"source":"She majors in child psychology.(en.)","target":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u5150\u7ae5\u5fc3\u7406\u5b66~ \u5c02\u653b \u3060"},{"source":"She broke down when she heard about the accident.(en.)","target":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u4e8b\u6545\u306e\u4e8b\u3092\u805e\u3044\u3066\u6ce3\u304d\u5d29\u308c\u305f\u3002"},{"source":"She seems to have known the truth of the matter.(en.)","target":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u4e8b(\u3053\u3068) \u306e \u771f\u76f8 \u3092 \u77e5\u308b{\u77e5\u3063\u3066\u3044\u305f} \u69d8(\u3088\u3046){\u3088\u3046} \u3067\u3042\u308b"},{"source":"She seemed to be satisfied with the result of the exam.(en.)","target":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306e \u7d50\u679c \u306b \u6e80\u8db3[01] \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u3066\u3044\u308b} \u69d8(\u3088\u3046){\u3088\u3046} \u3060{\u3060\u3063\u305f}"},{"source":"She's worrying about her exams.(en.)","target":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306e \u4e8b(\u3053\u3068){\u3053\u3068} \u3092 \u5fc3\u914d \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u3066\u3044\u308b}"},{"source":"She studied hard lest she should fail in the exam.(en.)","target":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306b \u5931\u6557 \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u306a\u3044} \u69d8\u306b[01]{\u3088\u3046\u306b} \u4e00\u751f\u61f8\u547d \u52c9\u5f37[01]{\u52c9\u5f37\u3057\u305f}"},{"source":"She is positive of passing the test.(en.)","target":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u8a66\u9a13\u306b\u5408\u683c\u3059\u308b\u3068\u78ba\u4fe1\u3057\u3066\u3044\u308b\u3002"},{"source":"She left out the fourth question on the examination.(en.)","target":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u8a66\u9a13\u3067\u56db\u554f\u76ee\u3092\u306c\u304b\u3057\u3066\u3057\u307e\u3063\u305f\u3002"},{"source":"She makes a point of remembering each one of our birthdays.(en.)","target":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u79c1\u9054\u4e00\u4eba\u4e00\u4eba\u306e\u8a95\u751f\u65e5\u3092\u5fc5\u305a\u899a\u3048\u3066\u3044\u308b\u3053\u3068\u306b\u3057\u3066\u3044\u308b\u3002"}]
English to Japanese translation memory (General field)
[{"source":"Breach of contract","target":"O inadimplemento"},{"source":"Citizens Advice Bureau","target":"Servi\u00e7o de Conselho aos Cidad\u00e3os"},{"source":"Common law husband and wife","target":"marido e mulher nos termos do Direito Consuetudin\u00e1rio"},{"source":"Community Penalty","target":"San\u00e7\u00e3o Penal na Comunidade"},{"source":"Identification parade","target":"Desfile de pessoas com o objectivo de identifica\u00e7\u00e3o do delinquente"},{"source":"Personal pursuit","target":"actividade pessoal"},{"source":"Breach of peace","target":"Perturba\u00e7\u00e3o da ordem p\u00fablica"},{"source":"Clerk to the/Assistant to the prosecutor","target":"Procurador adjunto"},{"source":"Representative of the Department of Justice","target":"Procurador geral da Rep\u00fablica"},{"source":"Release on acquittal","target":"Absolvido e posto em liberdade"}]
[{"source":"adaptation period, period of supervised practice for the purpose of qualification adjustment","target":"per\u00edodo de adaptaci\u00f3n"},{"source":"adult education, compensatory education, second chance education","target":"educaci\u00f3n compensatoria, educaci\u00f3n remedial, educaci\u00f3n suplementaria"},{"source":"citizenship education, civic education, civic knowledge, public affairs education","target":"educaci\u00f3n c\u00edvica"},{"source":"CLIL, content and language integrated learning","target":"AICLE, aprendizaje integrado de contenidos y lengua extranjera"},{"source":"Committee for implementation of the programme for the enhancement of quality in higher education and the promotion of intercultural understanding through cooperation with third countries (Erasmus Mundus), Erasmus Mundus Committee","target":"Comit\u00e9 de Erasmus Mundus, Comit\u00e9 de aplicaci\u00f3n del programa para la mejora de la calidad de la ense\u00f1anza superior y la promoci\u00f3n del entendimiento intercultural mediante la cooperaci\u00f3n con terceros pa\u00edses (Erasmus Mundus)"},{"source":"Committee for the Programme on Cooperation between Universities and Enterprises regarding Training in the Field of Technology (COMETT)","target":"Comit\u00e9 para el programa de cooperaci\u00f3n entre la universidad y la empresa en materia de formaci\u00f3n en el campo de las tecnolog\u00edas (COMETT)"},{"source":"Community Programme in the field of Road Transport Informatics and Telecommunications, DRIVE, Dedicated Road Infrastructure for Vehicle Safety in Europe","target":"DRIVE, Programa comunitario en el sector de la inform\u00e1tica de los transportes por carretera y de las telecomunicaciones"},{"source":"Computerized information system on university research relating to European integration, EURISTOTE","target":"Sistema de Informaci\u00f3n Informatizado sobre la Investigaci\u00f3n Universitaria sobre Integraci\u00f3n Europea"},{"source":"constitutional power for State Education","target":"autoridad constitucional en materia de ense\u00f1anza p\u00fablica"},{"source":"Convention concerning Vocational Guidance and Vocational Training in the Development of Human Resources","target":"Convenio sobre desarrollo de los recursos humanos, 1975, Convenio sobre orientaci\u00f3n y formaci\u00f3n profesional en el desarrollo de recursos humanos"}]
I have English to Spanish translation memory that I want to sell, in the field of Pedagogy/Education.
[{"source":"ARM loan-adjustable rate mortgage","target":"Pr\u00e9stamo hipotecario con tasa de inter\u00e9s ajustable"},{"source":"Assumed Investment Return (AIR)","target":"rendimiento supuesto del capital invertido (AIR por sus siglas en ingl\u00e9s)"},{"source":"Automatic Data Processing (ADP)","target":"procesamiento autom\u00e1tico de datos (ADP)"},{"source":"Banker's Acceptance","target":"aceptaci\u00f3n bancaria"},{"source":"Business Money Market Savings","target":"Cuenta de Ahorros Empresarial del Mercadode Dinero"},{"source":"Circumstances Beyond Our Control","target":"circunstancias ajenas a nuestro control"},{"source":"Consumer Protection Association","target":"Asociaci\u00f3n de Protecci\u00f3n al Consumidor (Consumer Protection Association)"},{"source":"Government Agency Bond","target":"bono de las administraciones p\u00fablicas"},{"source":"Guaranteed Rate Certificate Of Deposit","target":"certificado de dep\u00f3sito con tasa garantizada"},{"source":"Hold And Process Bags","target":"retenci\u00f3n y proceso de bolsas"}]
[{"source":"EP2734291\nCURABLE COMPOSITIONS AND MEMBRANES\n\n","target":"EP2734291B1 Proceso para preparaci\u00f3n de pol\u00edmeros y membranas curables\n\n"},{"source":"Ion exchange membranes are useful in a number of applications, including electrodeionisation (EDI), continuous electrodeionisation (CEDI), electrodialysis (ED), electrodialysis reversa! (EDR) and capacitive deionisation used in e.g. flow through capacitors (FTC) for the purification of \u00a0water, Donnan or diffusion \u00a0\u00a0dialysis(DO) for e.g. fluoride removal or the \u00a0recovery \u00a0of \u00a0acids, \u00a0pervaporation \u00a0for dehydration of organic solvents, fuel cells, electrolysis (EL) of water or for chlor\u00ad alkali production, and reverse electrodialysis (RED) where electricity is generated from two streams differing in salt concentration separated by an ion-permeable membrane.","target":"Las membranas de intercambio i\u00f3nico son \u00fatiles en numerosas aplicaciones, que incluyen electrodesionizaci\u00f3n (EDI), electrodesionizaci\u00f3n continua (CEDI), electrodi\u00e1lisis (ED), electrodi\u00e1lisis inversa (EDR) y desionizaci\u00f3n capacitiva utilizada, v.g. en condensadores de flujo continuo (FTC) para la purificaci\u00f3n de agua, di\u00e1lisis Donnan o por difusi\u00f3n (DD) para v.g. eliminaci\u00f3n de fluoruros o la recuperaci\u00f3n de \u00e1cidos, pervaporizaci\u00f3n para deshidrataci\u00f3n de disolventes org\u00e1nicos, pilas de combustible, electr\u00f3lisis (EL) del agua o para la producci\u00f3n cloro-\u00e1lcali, y electrodi\u00e1lisis inversa (RED) en la cual se genera electricidad a partir de dos corrientes que difieren en concentraci\u00f3n salina, separadas por una membrana permeable a los iones."},{"source":"The \u00a0at \u00a0least two \u00a0(meth)acrylic \u00a0groups \u00a0may be the \u00a0identical to each \u00a0other, different from each other or sorne may be the same as each other and others different. For example, the at least two (meth)acrylic groups may all be acrylic groups (e.g. all are acrylate groups or all are acrylamide groups and so are identical to each other) or they may comprise one methacrylic group and one acrylic group (i.e. they are different from each other). \u00a0In another embodiment, \u00a0\u00a0the at least two (meth)acrylic groups comprise one or more (meth)acrylate groups and one or more (meth)acrylamide groups, i.e. at least two are different from each other. Further permutations of the (meth)acrylate \u00a0and (meth)acrylamide \u00a0groups are also possible.","target":"Los al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos pueden ser id\u00e9nticos uno a otro, diferentes uno de otro o algunos pueden ser iguales uno a otro y otros diferentes. Por ejemplo, los al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos pueden ser todos ellos grupos acr\u00edlicos (v.g. todos son grupos acrilato o todos ellos son grupos acrilamida y entonces son id\u00e9nticos unos a otros) o los mismos pueden comprender un grupo metacr\u00edlico y un grupo acr\u00edlico (es decir, son diferentes uno de otro). En otra realizaci\u00f3n, los al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos comprenden uno o m\u00e1s grupos (met)acrilato y uno o m\u00e1s grupos (met)acrilamida, es decir al menos dos son diferentes uno de otro. Son tambi\u00e9n posibles permutaciones adicionales de los grupos (met)acrilato y (met)acrilamida."},{"source":"The presence of component (i) in the compositions has the advantage over using conventional curable compounds having at least two (meth)acrylic groups and lacking sulphonic acid groups in that component (i) may be used to prepare membranes without diluting the membrane's ionic charge density or ion exchange capacity.","target":"La presencia del componente (i) en las composiciones tiene la ventaja sobre la utilizaci\u00f3n de compuestos curables convencionales que tienen al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos y que carecen de grupos \u00e1cido sulf\u00f3nico en el sentido de que el componente (i) puede utilizarse para preparar membranas sin diluci\u00f3n de la densidad de carga i\u00f3nica o la capacidad de intercambio i\u00f3nico de la membrana."},{"source":"The \u00a0pH \u00a0of \u00a0the \u00a0composition \u00a0depends \u00a0to \u00a0sorne \u00a0extent \u00a0on \u00a0whether \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0the \u00a0sulphonic \u00a0acid group \u00a0is in the free \u00a0acid or salt form. \u00a0When \u00a0the \u00a0sulphonic \u00a0acid group is partly in the free acid form the composition preferably has a pH of 0.2 to 5, more preferably 0.5 to 2.5, especially about 1.5. When the sulphonic acid group is at least 95% in the salt form the composition preferably has a pH of 1 to 10, more preferably 1.5 to 7.","target":"El pH de la composici\u00f3n depende en cierto grado de si el grupo \u00e1cido sulf\u00f3nico se encuentra en forma de \u00e1cido libre o de sal. Cuando el grupo \u00e1cido sulf\u00f3nico se encuentra parcialmente en la forma de \u00e1cido libre, la composici\u00f3n tiene preferiblemente un pH de 0,2 a 5, m\u00e1s preferiblemente 0,5 a 2,5, y de modo especial aproximadamente 1,5. Cuando el grupo \u00e1cido sulf\u00f3nico se encuentra al menos 95% en la forma de sal, la composici\u00f3n tiene preferiblemente un pH de 1 a 10, m\u00e1s preferiblemente 1,5 a 7. \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0"},{"source":"MW is the molecular weight \u00a0of the said curable \u00a0compound; \u00a0and\nn has a value of 1, 2, 3 or 4 and is the number of sulphonic acid groups present in the said curable compound;","target":"MW es el peso molecular de dicho compuesto curable; y\nn tiene un valor de 1, 2, 3 \u00f3 4 y es el n\u00famero de grupos \u00e1cido sulf\u00f3nico presentes en dicho compuesto curable;"},{"source":"Membranes comprising the above structural unit form a further \u00a0feature of the present invention. The concentration of such units in the \u00a0membrane will depend on the concentration of the compound of Formula (1) used to make the membrane \u00a0\u00a0relative \u00a0to \u00a0the \u00a0amount \u00a0of \u00a0any \u00a0other \u00a0curable \u00a0components \u00a0\u00a0in \u00a0\u00a0\u00a0the aforementioned composition. Such membranes \u00a0preferably \u00a0further \u00a0comprise structural units obtained from curing component (ii).","target":"Las membranas que comprenden la unidad estructural arriba indicada forman una caracter\u00edstica adicional de la presente invenci\u00f3n. La concentraci\u00f3n de tales unidades en la membrana depender\u00e1 de la concentraci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (1) utilizado para fabricar la membrana con relaci\u00f3n a la cantidad de cualesquiera otros componentes curables en la composici\u00f3n arriba mencionada. Tales membranas comprenden adicionalmente preferiblemente unidades estructurales obtenidas a partir del componente curable (ii)."},{"source":"Thus \u00a0in a preferred \u00a0process, the composition \u00a0is applied \u00a0continuously \u00a0to a moving support, more preferably by means of a manufacturing unit comprising one or more composition application station(s), one or more irradiation source(s) for curing the composition, a membrane collecting station and a means for moving the \u00a0support from the composition application station(s) to the irradiation source(s) and to the membrane collecting station.","target":"As\u00ed pues, en un proceso preferido, la composici\u00f3n se aplica continuamente a un soporte m\u00f3vil, m\u00e1s preferiblemente por medio de una unidad de fabricaci\u00f3n que comprende una o m\u00e1s estaciones de aplicaci\u00f3n de la composici\u00f3n, una o m\u00e1s fuentes de irradiaci\u00f3n para curado de la composici\u00f3n, una estaci\u00f3n de recogida de la membrana y un medio para desplazar el soporte de la estaci\u00f3n o estaciones de aplicaci\u00f3n de la composici\u00f3n a la o las fuentes de irradiaci\u00f3n y a la estaci\u00f3n de recogida de la membrana."},{"source":"In a preferred embodiment the unit comprises at least 3, more preferably at least 5, e.g. 36, 64 or up to 500 or even 1000, membranes according to the first or third aspect of the present invention, the number of membranes being \u00a0\u00a0dependent \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0on the application. \u00a0The membrane may for instance be used in a \u00a0plate-and-frame or stacked-disk configuration or in a spiral-wound design. Alternatively, a continuous first membrane according to the present invention having anionic groups may be folded in a concertina (or zigzag) manner and a second membrane having \u00a0cationic \u00a0groups \u00a0(i.e. of \u00a0opposite \u00a0charge \u00a0to \u00a0the first \u00a0membrane) \u00a0may be inserted between the folds \u00a0to form \u00a0a \u00a0plurality of channels \u00a0along which \u00a0fluid may pass and having alternate anionic and cationic membranes as side walls.","target":"En una realizaci\u00f3n preferida, la unidad comprende al menos 3, m\u00e1s preferiblemente al menos 5, v.g. 36, 64 o hasta 500 o incluso 1000, membranas conforme al primer o tercer aspecto de la presente invenci\u00f3n, dependiendo el n\u00famero de membranas de la aplicaci\u00f3n. La membrana puede utilizarse por ejemplo en una configuraci\u00f3n de placa y marco o de discos apilados, o en un dise\u00f1o en espiral. Alterativamente, una primera membrana continua conforme a la presente invenci\u00f3n que tiene grupos ani\u00f3nicos puede plegarse en un modo de acorde\u00f3n (o zigzag) y una segunda membrana que tiene grupos cati\u00f3nicos (es decir, de carga opuesta a la primera membrana) puede insertarse entre los pliegues para formar una pluralidad de canales a lo largo de los cuales puede pasar un fluido y que tienen membranas ani\u00f3nicas y cati\u00f3nicas alternas como paredes laterales."},{"source":"CLAIMS 1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \nA membrane obtainable from curing a composition comprising:\n(i)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 a curable compound comprising at least two (meth)acrylic groups and asulphonic \u00a0acid group and having a \u00a0molecular weight which \u00a0satisfies \u00a0the \u00a0equation:\nMW < (300 + 300n)\nwherein:\nMW is the molecular weight \u00a0of the said curable \u00a0compound; \u00a0and\nn has a value of 1, 2, 3 or 4 and is \u00a0the \u00a0number \u00a0of \u00a0sulphonic acid groups \u00a0present \u00a0in the said curable compound;\nand optionally (ii) a curable compound having one ethylenically unsaturated group; wherein the molar fraction of curable compounds comprising at least \u00a0two (meth)acrylic \u00a0groups, \u00a0relative to the \u00a0total \u00a0number of \u00a0moles of curable \u00a0\u00a0\u00a0compounds present \u00a0in the composition, \u00a0is at least 0.25.","target":"REIVINDICACIONES\n1.Una membrana que puede obtenerse por curado de una composici\u00f3n que comprende:\n(i)un compuesto curable que comprende al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos y un grupo \u00e1cido sulf\u00f3nico y que tiene un peso molecular que satisface la ecuaci\u00f3n\nMW < (300 + 300n)\nen donde:\nMW es el peso molecular de dicho compuesto curable; y\nn tiene un valor de 1, 2, 3 \u00f3 4 y es el n\u00famero de grupos \u00e1cido sulf\u00f3nico presentes en dicho compuesto \u00a0curable;\ny opcionalmente (ii) un compuesto curable que tiene un grupo etil\u00e9nicamente insaturado; en donde la fracci\u00f3n molar de compuestos curables que comprenden al menos dos grupos (met)acr\u00edlicos, con relaci\u00f3n al n\u00famero total de moles de compuestos curables presentes en la composici\u00f3n, es al menos 0,25."}]
Un proceso para preparación de un polímero curable que comprende las etapas: (I) proporcionar un prepolímero que comprende una cadena principal y, colgando de ella, cadenas laterales (a) que comprenden un grupo de poli (óxido de etileno) y cadenas laterales (b) que comprenden un grupo reactivo A que es capaz de reaccionar con el grupo reactivo B mencionado en (II) a continuación, en el que dichas cadenas laterales están libres de grupos etilénicamente insaturados; (II) proporcionar un compuesto que tiene un grupo etilénicamente insaturado y un grupo reactivo B; y (III) hacer reaccionar entre sí dichos grupos reactivos A y B formando un enlace covalente entre dichas cadenas laterales del prepolímero (b) y el compuesto para dar el polímero curable. Los polímeros curables tienen un contenido de óxido de etileno de al menos 50% en peso y son útiles para preparación de membranas, p. ej., para la separación de gases.
[{"source":"The invention is directed to an agent that inhibits interaction of an intergenic sequence of coronavirus with the coronavirus polymerase complex or component thereof as well as the use of said agent for inhibiting expression of said coronavirus and detecting coronavirus in a subject, as well as kits and compositions comprising such agents.","target":"La invenci\u00f3n est\u00e1 dirigida a un agente que inhibe la interacci\u00f3n de una secuencia interg\u00e9nica de coronavirus con el complejo coronavirus-polimerasa o componente del mismo, as\u00ed como a la utilizaci\u00f3n de dicho agente para inhibir la expresi\u00f3n de dicho coronavirus y detectar coronavirus en un individuo, as\u00ed como a kits y composiciones que comprenden dichos agentes."},{"source":"The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to be limiting, since the scope of the present invention will be limited only by the appended claims. Where a range of values is provided, it is understood that each intervening value, to the tenth of the unit of the lower limit unless the context clearly dictates otherwise, between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening value in that stated range is encompassed within the invention. The upper and lower limits of these smaller ranges may independently be included in the smaller ranges is also encompassed within the invention, subject to any specifically excluded limit in the stated range. Whiere the stated range includes one or both of the limits, ranges excluding either both of those included limits are also included in the invention. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can also be used in the practice or testing of the present invention, the preferred methods and materials are now described. It must be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms \"a,\" \"and\" and \"the\" include plural references unless the context clearly dictates otherwise.","target":"La terminolog\u00eda utilizada en esta memoria tiene el prop\u00f3sito de describir \u00fanicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, dado que el alcance de la presente invenci\u00f3n estar\u00e1 limitado \u00fanicamente por las reivindicaciones adjuntas. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que est\u00e1n incluidos en la invenci\u00f3n todos los valores intermedios, hasta la d\u00e9cima parte de la unidad del l\u00edmite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre los l\u00edmites superior e inferior de dicho intervalo y cualquier otro valor expl\u00edcito o intermedio de dicho intervalo. Los l\u00edmites superior e inferior de estos intervalos m\u00e1s peque\u00f1os que pueden incluirse independientemente en los intervalos m\u00e1s peque\u00f1os est\u00e1n incluidos tambi\u00e9n en la invenci\u00f3n, salvo cualquier l\u00edmite espec\u00edficamente excluido en el intervalo indicado. Si el intervalo indicado incluye uno o ambos l\u00edmites,\u00a0los intervalos que excluyen cualquiera de ambos l\u00edmites incluidos se incluyen tambi\u00e9n en la invenci\u00f3n. A menos que se defina de otro modo, todos los t\u00e9rminos t\u00e9cnicos y cient\u00edficos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que es entendido com\u00fanmente por un experto en la t\u00e9cnica a la que pertenece esta invenci\u00f3n. Aunque cualesquiera m\u00e9todos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria pueden utilizarse tambi\u00e9n en la pr\u00e1ctica o ensayo de la presente invenci\u00f3n, se describen a continuaci\u00f3n los m\u00e9todos y materiales preferidos. Debe observarse que, tal como se utiliza en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares \"un\", \"uno/a\" y \"el/la\" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. "},{"source":"Furthermore, the agents of the present invention may also be prepared \u03b1sing other methods known in the art, e.g., polymerase chain reaction using primers having an appropriate sequence or restriction digestion of cloned nucleic acid fragments (see, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press (2001); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992, and Supplements to 2000); Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology--4th Ed., Wiley & Sons (1999)). In a specific embodiment, ribozymes, polynucleotides or siRNA may be prepared by chemical synthesis or produced by recombinant vectors according to methods established for the synthesis of nucleic acid molecules. See, e.g., Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001). ","target":"Adicionalmente, los agentes de la presente invenci\u00f3n pueden prepararse tambi\u00e9n por otros m\u00e9todos conocidos en la t\u00e9cnica, v.g., la reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa utilizando cebadores que tienen una secuencia apropiada o digesti\u00f3n de restricci\u00f3n de fragmentos de \u00e1cido nucleico clonados (v\u00e9ase, v.g., Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3\u00aa ed., Cold Spring Harbor Press (2001); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992 y Suplementos hasta 2000); Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology~4th Ed., Wiley & Sons (1999)). En una realizaci\u00f3n espec\u00edfica, pueden prepararse ribozimas, polinucle\u00f3tidos o ARNip por s\u00edntesis qu\u00edmica o producirse por vectores recombinantes conforme a m\u00e9todos establecidos para la s\u00edntesis de mol\u00e9culas de \u00e1cido nucleico. V\u00e9ase, v.g., Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3\u00aa ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001). "},{"source":"The exact dosage will be determined by the practitioner, in light of factors specific to the subject requiring treatment. Factors that can be taken into account by the practitioner include the severity of the disease state, general -health of the subject, age, weight, gender of the subject, diet, time and frequency of administration, drug combination(s), reaction sensitivities, and tolerance/response to therapy. Long-acting pharmaceutical compositions can be administered every 3 to 4 days, every week, or once every two weeks depending on half- life and clearance rate of the particular formulation. Normal dosage amounts may vary from 0.1 to 100,000 micrograms, up to a total dose of about 1 g, depending upon the route of administration. ","target":"La dosis exacta ser\u00e1 determinada por el m\u00e9dico, a la luz de factores espec\u00edficos para el individuo que requiere el tratamiento. Factores que pueden ser tenidos en cuenta por el m\u00e9dico incluyen la gravedad del estado de enfermedad, el estado general de salud del individuo, la edad, el peso, el sexo del individuo, la dieta, el momento y la frecuencia de administraci\u00f3n, las combinaciones de f\u00e1rmacos, sensibilidades de reacci\u00f3n. y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmac\u00e9uticas de larga duraci\u00f3n se pueden administrar cada 3 a 4 d\u00edas, cada semana,\u00a0o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y la tasa de aclaramiento de la formulaci\u00f3n en particular. Las cantidades de dosificaci\u00f3n normales pueden variar desde 0,1 a 100.000 microgramos, hasta una dosis total de aproximadamente 1 g, dependiendo de la v\u00eda de administraci\u00f3n."},{"source":"WHAT IS CLAIMED IS: 1. An agent that inhibits interaction of an intergenic sequence of coronavirus, said intergenic sequence depicted in UCLT AAA with the polymerase complex of said polymerase complex or component thereof of said polymerase complex interacting with said intergenic sequence.","target":"REIVINDICACIONES\n1. Un agente que inhibe la interacci\u00f3n de una secuencia interg\u00e9nica de coronavirus, secuencia interg\u00e9nica que se representa en UCUAAA, interaccionando el complejo polimerasa de dicho complejo polimerasa o componente del mismo con dicha secuencia interg\u00e9nica."},{"source":"9.A method of modulating replication of coronavirus in a host cell infected with said coronavirus comprising administering to said host cell the agent of claim 1 or composition of claim 8 in an amount effective to modulate replication of said virus.","target":"9. Un m\u00e9todo de modulaci\u00f3n de la replicaci\u00f3n de coronavirus en una c\u00e9lula hu\u00e9sped infectada con dicho coronavirus que comprende administrar a dicha c\u00e9lula hu\u00e9sped el agente de la reivindicaci\u00f3n 1 o la composici\u00f3n de la reivindicaci\u00f3n 8 en una cantidad eficaz para modular la replicaci\u00f3n de dicho virus."},{"source":"17. The isolated nucleic acid molecule of claim 15 wherein said molecule comprises (a) a nucleic acid sequence depicted in SEQ ID NO:3 or SEQ ID NO:4; (b) a nucleic acid sequence that hybridizes to SEQ ID NO:3 or SEQ ID NO:4 or (c) a reverse complement of (a)-(b) and has the sequence depicted in SEQ ID NO:31 or SEQ ID NO:32.","target":"17. La mol\u00e9cula de \u00e1cido nucleico aislada de la reivindicaci\u00f3n 15, en la que dicha mol\u00e9cula comprende (a) una secuencia de \u00e1cido nucleico representada en SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia de \u00e1cido nucleico que se hibrida con SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 4 o (c) un complemento inverso de (a) - (b) y tiene la secuencia representada en SEQ ID NO: 31 o SEQ ID NO: 32."},{"source":"26. A method for identifying an agent effective for modulating replication of coronavirus comprising comparing the effect of the agent of claim 1 and candidate agent on interference of interaction of a coronaviras intergenic sequence UCUAA with the polymerase complex of said coronavirus or portion of said polymerase complex interacting with said intergenic sequence.","target":"26. Un m\u00e9todo para identificar un agente eficaz para modular la replicaci\u00f3n de coronavirus que comprende comparar el efecto del agente de la reivindicaci\u00f3n 1 y el agente candidato sobre la interferencia de la interacci\u00f3n de una secuencia interg\u00e9nica de coronavirus UCUAAA con el complejo polimerasa de dicho coronavirus o parte de dicho complejo polimerasa que interacciona con dicha secuencia interg\u00e9nica."},{"source":"SEQUENCE LISTING\n SARS SCIENT IFIC CORPORATION <120> NOVEL CORONAVIRUS INHIBITORS","target":"LISTA DE SECUENCIAS\n<110> SARS SCIENTIFIC CORPORATION <120> NUEVOS INHIBIDORES DE CORONAVIRUS"},{"source":"<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <223> Descripci\u00f3n de la Secuencia artificial: Oligonucle\u00f3tido sint\u00e9tico","target":"<223> Descripci\u00f3n de la Secuencia artificial: Oligonucle\u00f3tido sint\u00e9tico"}]
WO2005000234A2 Nuevos inhibidores de coronavirus
Agentes que inhiben la interacción de una secuencia intergénica de coronavirus con el complejo de polimerasa de coronavirus o componente del mismo, y la utilización de dicho agente para inhibir la expresión de dicho coronavirus y detectar coronavirus en un individuo, así como kits y composiciones que comprenden dichos agentes.
[{"source":"Technical Field\nThe present invention is related to compounds suitable for use in treatment of viral diseases and pharmaceutical compositions comprising said compounds.\nPrior Art\nViruses are infectious agents that reproduce by infecting living cells, that are extremely durable against environmental conditions during dormant periods and that can remain without losing their viability during prolonged extreme conditions.","target":"Campo T\u00e9cnico \nLa presente invenci\u00f3n se refiere a compuestos adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades virales y composiciones farmac\u00e9uticas que comprenden dichos compuestos.\nT\u00e9cnica Anterior\nLos virus son agentes infecciosos que se reproducen por infecci\u00f3n de c\u00e9lulas vivas, que son extremadamente duraderos contra las condiciones ambientales durante periodos de latencia y que pueden permanecer sin perder su viabilidad durante condiciones extremas prolongadas."},{"source":"Brief Description of the Invention\nWhen the prior art was examined it was observed that in comparison to the agents present in the art, novel antiviral agents having higher selectivity, lower side effects, higher efficiency, having a structure that is different than the structures already known for fighting against viruses was required.","target":"Breve Descripci\u00f3n de la Invenci\u00f3n \nCuando se examin\u00f3 la t\u00e9cnica anterior se observ\u00f3 que, en comparaci\u00f3n con los agentes existentes en la t\u00e9cnica, se requer\u00edan nuevos agentes antivirales que tengan mayor selectividad, menores efectos secundarios, mayor eficiencia, y que tengan una estructura que sea diferente de las estructuras ya conocidas para la lucha contra los virus."},{"source":"The molecules whose general structures have been shown with Formula I and Formula II are molecules that have different chemical structures from the active agents of antiviral drugs used nowadays; as viruses have not been subjected to these molecules they have not developed resistance against these compounds; as a result it is believed that these molecules that have a different structure from the known antiviral molecules will play a crucial role in the treatment of viral diseases that are caused by viruses that have developed resistance against the antiviral agent.","target":"Las mol\u00e9culas cuyas estructuras generales se han representado con F\u00f3rmula I y F\u00f3rmula II son mol\u00e9culas que tienen estructuras qu\u00edmicas diferentes de los agentes activos de f\u00e1rmacos antivirales utilizados en la actualidad; dado que los virus no se han sometido a estas mol\u00e9culas, los mismos no han desarrollado resistencia contra estos compuestos; como resultado, se cree que estas mol\u00e9culas que tienen una estructura diferente de las mol\u00e9culas antivirales conocidas pueden jugar un papel crucial en el tratamiento de enfermedades virales que est\u00e1n causadas por virus que han desarrollado resistencia contra el agente antiviral."},{"source":"Molecules according to the invention can be richer in one or more diastereomers. For example molecules according to the invention can have at least 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de or 95% de. The expression \u201cde\u201d defines diastereomeric excess. For example in a mixture, if a rate of 30% from one diastereomer and 70% from another diasterometer is available, \u201cde\u201d, or in other words diasteromeric excess is expressed as 40%.","target":"Las mol\u00e9culas conforme a la invenci\u00f3n pueden ser m\u00e1s ricas en uno o m\u00e1s diastereois\u00f3meros. Por ejemplo, las mol\u00e9culas conforme a la invenci\u00f3n pueden tener al menos 30% d.e., 40% d.e., 50% d.e., 60% d.e., 70% d.e., 80% d.e., 90% d.e. o 95% d.e. La expresi\u00f3n \u201cd.e.\u201d define el exceso diastereom\u00e9rico. Por ejemplo, en una mezcla, si existe una proporci\u00f3n de 30% de un diastereois\u00f3mero y 70% de otro diastereois\u00f3mero, \u201cd.e.\u201d, o dicho de otro modo el exceso diastereom\u00e9rico se expresa como 40%."},{"source":"Table 1: Specific examples of the main molecules represented by Formula I and Formula 11.","target":"Tabla 1: Ejemplos espec\u00edficos de las principales mol\u00e9culas representadas por F\u00f3rmula I y F\u00f3rmula II.\n "},{"source":"The molecules whose specific chemical structures have been provided above, have been given in order to better explain the invention and it should not be construed to limit this invention.","target":"Las mol\u00e9culas cuyas estructuras qu\u00edmicas espec\u00edficas se han proporcionado anteriormente, se han dado a fin de explicar mejor la invenci\u00f3n, y no deber\u00edan interpretarse como limitantes de esta invenci\u00f3n."},{"source":"According to another aspect, the present invention is related to the use of Formula I and/or Formula II or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, stereoisomers, optical isomers, enantiomers, diastereomers and/or combinations thereof for the preparation of a medicament for use in prophylaxis or treatment of viral diseases.","target":"Conforme a otro aspecto, la presente invenci\u00f3n se refiere al uso de F\u00f3rmula I y/o F\u00f3rmula II o sales, prof\u00e1rmacos, estereois\u00f3meros, is\u00f3meros \u00f3pticos, enanti\u00f3meros, diastereois\u00f3meros y/o combinaciones farmac\u00e9uticamente aceptables de los mismos para la preparaci\u00f3n de un medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades virales."},{"source":"A non limiting list relating to viruses that cause said viral diseases within the scope of the invention has been listed below: adenovirus, herpes simplex type 1, herpes simplex type 2, Varicella- zoster virus, Epstein-Barr virus, Human sitomegalovirus, human herpesvirus type 8, human papillomavirus, BK virus, JC virus, small pox virus, Hepatitis B virus, Parvovirus B19, human astrovirus, Norwalk virus, Hepatitis A virus, Polio virus, Rhinovirus, severe acute respiratory tract syndrome virus, hepatitis C virus, yellow fever virus, dengue fever virus, west Nile virus, encephalitis virus caused by ticks, rubella virus, hepatitis E virus, human immunodeficiency virus, influenza virus, Lassa virus, Crimean-congo hemorrhagic fever, hantaan virus, measles virus, mumps virus, Ebola virus, Marburg virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, rabies virus, Hepatitis D virus, rotavirus, orbivirus, coltivirus, banna virus, coxsackie virus.","target":"A continuaci\u00f3n se da una lista no limitante relativa a virus que causan dichas enfermedades virales dentro del alcance de la invenci\u00f3n: adenovirus, herpes simple tipo 1, herpes simple tipo 2, virus varicela-z\u00f3ster, virus Epstein-Barr, citomegalovirus humano, herpesvirus humano tipo 8, papilomavirus humano, virus BK, virus JC, virus de la viruela, virus de la hepatitis B, parvovirus B19, astrovirus humano, virus Norwalk, virus de la hepatitis A, poliovirus, rinovirus, virus del s\u00edndrome del tracto respiratorio agudo grave, virus de la hepatitis C, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue, virus del Nilo occidental, virus de la encefalitis causada por garrapatas, virus de la rub\u00e9ola, virus de la hepatitis E, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la influenza, virus Lassa, virus de la fiebre hemorr\u00e1gica de Crimea-Congo, virus Hantaan, virus del sarampi\u00f3n, virus de las paperas, virus \u00c9bola, virus Marburg, virus de la parainfluenza, virus respiratorio sincitial, virus de la rabia, virus de la hepatitis D, rotavirus, orbivirus, coltivirus, virus Banna, y virus Coxsackie. "},{"source":"In a preferred embodiment of the invention, the molecules according to the invention can be used in treating the following diseases and/or in the preparation of a medicament suitable for use in treating the following diseases of; gastroenteritis, kerato conjunctivitis, pharyngitis, croup, pharyngoconjunctival fever, pnemonia, cystitis, foot and mouth disease, pleurodynia, aceptic menengitis, pericarditis, myocarditis, infectious mononucleosis, Burkitt\u2019s lymphoma, Hodgkin\u2019s lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, acute hepatitis, chronic hepatitis, hepatocirrhosis, hepatocellular carcinoma, herpes, gingivostomatitis, tonsilitis, mucosa/mouth/genital ulcers, aceptic menengitis, cytomegalic inclusion disease, kaposi's sarcoma, castleman diseases, primary effusion lymphoma, AIDS, Reye\u2019s syndrome, post infection encephalomyelitis, mumps disease, hyperplastic epithelial lesions, anogenital warts, laryngeal papilloma, epidermal dysplasia, verruciform, cervical carcinoma, squamose cell carcinoma, bronchiolitis, influenza, poliomyelitis, rabies, severe bronchiolitis together with pneumonia, congenital rubella, German measles, smallpox, herpes zoster, congenital varicella syndrome.","target":"En una realizaci\u00f3n preferida de la invenci\u00f3n, las mol\u00e9culas conforme a la invenci\u00f3n pueden utilizarse en el tratamiento de las enfermedades siguientes y/o en la preparaci\u00f3n de un medicamento adecuado para uso en el tratamiento de las enfermedades siguientes: gastroenteritis, querato-conjuntivitis, faringitis, crup, fiebre faringoconjuntival, neumon\u00eda, cistitis, glosopeda, pleurodinia, meningitis as\u00e9ptica, pericarditis, miocarditis, mononucleosis infecciosa, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, carcinoma nasofar\u00edngeo, hepatitis aguda, hepatitis cr\u00f3nica, hepatocirrosis, carcinoma hepatocelular, herpes, gingivoestomatitis, amigdalitis, \u00falceras mucosales/bucales/genitales, meningitis as\u00e9ptica, enfermedad citomeg\u00e1lica de inclusi\u00f3n, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, linfoma de efusi\u00f3n primario, SIDA, s\u00edndrome de Reye, encefalomielitis postinfecci\u00f3n, paperas, lesiones epiteliales hiperpl\u00e1sticas, verrugas anogenitales, papiloma lar\u00edngeo, displasia epid\u00e9rmica, carcinoma cervical verrugoso, carcinoma de c\u00e9lulas escamosas, bronquiolitis, influenza, poliomielitis, rabia, bronquiolitis grave junto con neumon\u00eda, rub\u00e9ola cong\u00e9nita, sarampi\u00f3n alem\u00e1n, viruela, herpes z\u00f3ster, y s\u00edndrome de varicela cong\u00e9nita."},{"source":"CLAIMS\n1. Molecules shown with Formula I and/or Formula II or salts, hydrates, solvates, polymorphs, stereoisomers, optical isomers, geometric isomers, enantiomers, diastereomers, and/or a combination thereof:","target":"REIVINDICACIONES\n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Las mol\u00e9culas representadas con F\u00f3rmula I y/o F\u00f3rmula II o sales, hidratos, solvatos, polimorfos, estereois\u00f3meros, is\u00f3meros \u00f3pticos, is\u00f3meros geom\u00e9tricos, enanti\u00f3meros, diastereois\u00f3meros, y/o una combinaci\u00f3n de los mismos:"}]
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WO2020055368A2
Utilización de moléculas terpénicas derivadas de cumarina en el tratamiento de enfermedades virales
La presente invención está relacionada con compuestos adecuados para utilización en el tratamiento de enfermedades virales y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
[{"source":"Related applications\nThis application is a divisional of U.S. patent application Ser. No. 16/143,680, filed Sep. 27, 2018, which was a divisional of U.S. patent application Ser. No. 15/285,134 (now issued U.S. Pat. No. 10,130,718), filed Oct. 4, 2016, which was a continuation of U.S. patent application Ser. No. 14/844,772 (now issued U.S. Pat. No. 9,492,566), filed Sep. 3, 2015, which was a continuation-in-part of U.S. patent application Ser. No. 14/204,698 (now issued U.S. Pat. No. 9,226,973), filed Mar. 11, 2014, which was a divisional of U.S. patent application Ser. No. 13/948,732 (now issued U.S. Pat. No. 9,028,833), filed Jul. 23, 2013, which claimed the benefit under 35 U.S.C. 119(e) of provisional U.S. Patent Application Ser. Nos. 61/736,684, filed Dec. 13, 2012, and 61/749,548, filed Jan. 7, 2013. This application claims the benefit under 35 U.S.C. 119(e) of provisional U.S. Patent Application Ser. No. 62/049,631, filed Sep. 12, 2014, the entire text of each priority application incorporated herein by reference.","target":"SOLICITUDES AFINES\nEsta solicitud es una divisi\u00f3n de la Solicitud de Patente U.S. Ser. N\u00fam. 16/143.680, presentada el 27 de septiembre de 2018, que era una divisi\u00f3n de la Solicitud de Patente U.S. N\u00fam. 15/285.134 (publicada actualmente como Patente U.S. N\u00fam. 10.130.718), presentada el 4 de octubre de 2016, que era una continuaci\u00f3n de la Solicitud de Patente U.S. Ser. N\u00fam. 14/844.772 (publicada actualmente como Patente U.S. N\u00fam. 9.492.566), presentada el 3 de septiembre de 2015, que era una continuaci\u00f3n en parte de la Solicitud de Patente U.S. Ser. N\u00fam. 14/204.698 (publicada actualmente como Patente U.S. N\u00fam. 9.226.973), presentada el 11 de marzo de 2014, que era una divisi\u00f3n de la Solicitud de Patente U.S. Ser. N\u00fam. 13/948.732 (publicada actualmente como Patente U.S. N\u00fam. 9.028.833), presentada el 23 de julio de 2013, que reclamaba el beneficio bajo 35 U.S.C. 119 (e) de la solicitud de patente provisional U.S. N\u00fams. 61/736.684, presentada el 13 de diciembre de 2012, y 61/749.548, presentada el 7 de enero de 2013. Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud de patente provisional U.S. 62/049.631, presentada el 12 de septiembre de 2014, incorpor\u00e1ndose en esta memoria el texto completo de cada solicitud de prioridad por referencia."},{"source":"Anti-CEA Antibodies\nCertain embodiments may concern use of conjugated antibodies against CEACAM5 or CEACAM6. CEA (CEACAM5) is an oncofetal antigen commonly expressed in a number of epithelial cancers, most commonly those arising in the colon but also in the breast, lung, pancreas, thyroid (medullary type) and ovary (Goldenberg et al., J. Natl. Cancer Inst. 57: 11-22, 1976; Shively, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2:355-399, 1985). The human CEA gene family is composed of 7 known genes belonging to the CEACAM subgroup. These subgroup members are mainly associated with the cell membrane and show a complex expression pattern in normal and cancerous tissues. The CEACAM5 gene, also known as CD66e, codes for the CEA protein (Beauchemin et al., Exp Cell Res 252:243, 1999). CEACAM5 was first described in 1965 as a gastrointestinal oncofetal antigen (Gold et al.,\u00a0J Exp Med\u00a0122:467-481, 1965), but is now known to be overexpressed in a majority of carcinomas, including those of the gastrointestinal tract, the respiratory and genitourinary systems, and breast cancer (Goldenberg et al., J Natl Cancer Inst. 57:11-22, 1976; Shively and Beatty, Crit Rev Oncol Hematol 2:355-99, 1985).Anticuerpos anti-CEA\nCiertas realizaciones pueden referirse al uso de anticuerpos conjugados contra CEACAM5 o CEACAM6. CEA (CEACAM5) es un ant\u00edgeno oncofetal expresado com\u00fanmente en numerosos c\u00e1nceres epiteliales, muy com\u00fanmente en aqu\u00e9llos que surgen en el colon, pero tambi\u00e9n en mama, pulm\u00f3n, p\u00e1ncreas, tiroides (tipo medular) y ovario (Goldenberg et al, J. Natl. C\u00e1ncer Inst. 57:11-22, 1976; Shively, et al, Crit. Rdo. Oncol Hematol 2:355-399, 1985). La familia CEA de genes humanos est\u00e1 compuesta por 7 genes conocidos que pertenecen al subgrupo CEACAM. Estos miembros del subgrupo est\u00e1n asociados principalmente con la membrana celular y exhiben un patr\u00f3n de expresi\u00f3n complejo en tejidos normales y cancerosos. El gen CEACAM5, conocido tambi\u00e9n como CD66e, codifica la prote\u00edna CEA (Beauchemin et al, Exp Cell Res 252: 243, 1999). CEACAM5 se describi\u00f3 por primera vez en 1965 como un ant\u00edgeno oncofetal gastrointestinal (Gold et al, J Exp Med 122: 467-481, 1965), pero actualmente se sabe que se sobreexpresa en la mayor\u00eda de los carcinomas, incluidos los del tracto gastrointestinal, los sistemas respiratorio y genitourinario y el c\u00e1ncer de mama (Goldenberg et al, J Natl Cancer Inst. 57:11-22, 1976; Shively y Beatty, Crit Rev Oncol Hematol 2: 355-99, 1985).","target":"Anticuerpos anti-CEA\nCiertas realizaciones pueden referirse al uso de anticuerpos conjugados contra CEACAM5 o CEACAM6. CEA (CEACAM5) es un ant\u00edgeno oncofetal expresado com\u00fanmente en numerosos c\u00e1nceres epiteliales, muy com\u00fanmente en aqu\u00e9llos que surgen en el colon, pero tambi\u00e9n en mama, pulm\u00f3n, p\u00e1ncreas, tiroides (tipo medular) y ovario (Goldenberg et al, J. Natl. C\u00e1ncer Inst. 57:11-22, 1976; Shively, et al, Crit. Rdo. Oncol Hematol 2:355-399, 1985). La familia CEA de genes humanos est\u00e1 compuesta por 7 genes conocidos que pertenecen al subgrupo CEACAM. Estos miembros del subgrupo est\u00e1n asociados principalmente con la membrana celular y exhiben un patr\u00f3n de expresi\u00f3n complejo en tejidos normales y cancerosos. El gen CEACAM5, conocido tambi\u00e9n como CD66e, codifica la prote\u00edna CEA (Beauchemin et al, Exp Cell Res 252: 243, 1999). CEACAM5 se describi\u00f3 por primera vez en 1965 como un ant\u00edgeno oncofetal gastrointestinal (Gold et al, J Exp Med 122: 467-481, 1965), pero actualmente se sabe que se sobreexpresa en la mayor\u00eda de los carcinomas, incluidos los del tracto gastrointestinal, los sistemas respiratorio y genitourinario y el c\u00e1ncer de mama (Goldenberg et al, J Natl Cancer Inst. 57:11-22, 1976; Shively y Beatty, Crit Rev Oncol Hematol 2: 355-99, 1985)."},{"source":"Another method for producing bispecific antibodies uses heterobifunctional cross-linkers to chemically tether two different monoclonal antibodies (Staerz, et al. Nature. 1985; 314:628-631; Perez, et al. Nature. 1985; 316:354-356). Bispecific antibodies can also be produced by reduction of each of two parental monoclonal antibodies to the respective half molecules, which are then mixed and allowed to reoxidize to obtain the hybrid structure (Staerz and Bevan. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:1453-1457). Other methods include improving the efficiency of generating hybrid hybridomas by gene transfer of distinct selectable markers via retrovirus-derived shuttle vectors into respective parental hybridomas, which are fused subsequently (DeMonte, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1990, 87:2941-2945); or transfection of a hybridoma cell line with expression plasmids containing the heavy and light chain genes of a different antibody.","target":"Otro m\u00e9todo para producir anticuerpos biespec\u00edficos utiliza reticuladores heterobifuncionales para unir qu\u00edmicamente dos anticuerpos monoclonales diferentes (Staerz, et al. Nature. 1985; 314:628-631; P\u00e9rez et al. Nature. 1985; 316:354-356). Los anticuerpos biespec\u00edficos se pueden producir tambi\u00e9n por reducci\u00f3n de cada uno de los dos anticuerpos monoclonales parentales a las semimol\u00e9culas respectivas, que luego se mezclan y se dejan reoxidar para obtener la estructura h\u00edbrida (Staerz y Bevan. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1986; 83:1453-1457). Otros m\u00e9todos incluyen la mejora de la eficiencia de la generaci\u00f3n de hibridomas h\u00edbridos por transferencia g\u00e9nica de marcadores seleccionables distintos por vectores lanzadera derivados de retrovirus en hibridomas parentales respectivos, que se fusionan posteriormente (DeMonte, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1990, 87: 2941- 2945); o transfecci\u00f3n de una l\u00ednea de c\u00e9lulas de hibridoma con pl\u00e1smidos de expresi\u00f3n que contienen los genes de cadena pesada y ligera de un anticuerpo diferente."},{"source":"The peptides used as targetable constructs are conveniently synthesized on an automated peptide synthesizer using a solid-phase support and standard techniques of repetitive orthogonal deprotection and coupling. Free amino groups in the peptide, that are to be used later for conjugation of chelating moieties or other agents, are advantageously blocked with standard protecting groups such as a Boc group, while N-terminal residues may be acetylated to increase serum stability. Such protecting groups are well known to the skilled artisan. See Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 1999 (John Wiley and Sons, N.Y.). When the peptides are prepared for later use within the bispecific antibody system, they are advantageously cleaved from the resins to generate the corresponding C-terminal amides, in order to inhibit in vivo carboxypeptidase activity.","target":"Los p\u00e9ptidos utilizados como constructos direccionables se sintetizan convenientemente en un sintetizador autom\u00e1tico de p\u00e9ptidos utilizando un soporte en fase s\u00f3lida y t\u00e9cnicas est\u00e1ndar de desprotecci\u00f3n y acoplamiento ortogonales repetitivos. Los grupos amino libres en el p\u00e9ptido, que se utilizar\u00e1n posteriormente para la conjugaci\u00f3n de restos quelantes u otros agentes, se bloquean ventajosamente con grupos protectores est\u00e1ndar tales como un grupo Boc, en tanto que los residuos N-terminales pueden acetilarse para aumentar la estabilidad en suero. Tales grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la t\u00e9cnica. V\u00e9ase Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999 (John Wiley and Sons, N.Y.). Cuando los p\u00e9ptidos se preparan para uso posterior dentro del sistema de anticuerpos biespec\u00edficos, aqu\u00e9llos se escinden ventajosamente de las resinas para generar las correspondientes amidas C-terminales, con el fin de inhibir la actividad de las carboxipeptidasas in vivo."},{"source":"Example 5. Additional Studies with Anti-Trop-2 Pro-2-PDox ADC\nFurther in vivo efficacy studies were performed in nude mice implanted with NCI-N87 human gastric cancer xenografts (FIG. 6A-F). One treatment cycle with 4\u00d745 \u03bcg of hRS7-pro-2-PDox rapidly regressed all tumors (FIG. 6D). A second treatment cycle was initiated about 2 months after the end of the first cycle, resulting in complete regression of all but one of the hRS7-pro-2-PDox treated animals. The hA20 (anti-CD20), hLL1 (anti-CD22) and hMN-14 (anti-CEACAM5) conjugates had little effect on tumor progression (FIGS. 6B, 6E and 6F) compared to saline control (FIG. 6A). Administration of pro-2-PDox-hMN-15 (anti-CEACAM6) resulted in a delayed regression of gastric cancer (FIG. 6C), which was less effective than the hRS7 conjugate (FIG. 6D).","target":"Ejemplo 5. Estudios Adicionales con ADC Anti-Trop-2 Pro-2-PDox\nSe realizaron estudios de eficacia in vivo adicionales en ratones desnudos implantados con xenoinjertos de c\u00e1ncer g\u00e1strico humano NCI-N87 (FIG. 6A-F). Un ciclo de tratamiento con 4 \u00d7 45 \u03bcg de hRS7-pro-2-PDox hac\u00eda regresar r\u00e1pidamente todos los tumores (FIG. 6D). Se inici\u00f3 un segundo ciclo de tratamiento aproximadamente 2 meses despu\u00e9s del final del primer ciclo, lo que dio como resultado una regresi\u00f3n completa de todos los animales tratados con hRS7-pro-2-PDox menos uno. Los conjugados hA20 (anti-CD20), hLL1 (anti-CD22) y hMN-14 (anti-CEACAM5) ten\u00edan poco efecto sobre la progresi\u00f3n del tumor (FIGS. 6B, 6E y 6F) comparado con el control salino (FIG. 6A). La administraci\u00f3n de pro-2-PDox-hMN-15 (anti-CEACAM6) dio como resultado una regresi\u00f3n retardada del c\u00e1ncer g\u00e1strico (FIG. 6C), que era menos eficaz que el conjugado hRS7 (FIG. 6D)."},{"source":"Mechanism of Action\u2014\nIn vitro cytotoxicity studies demonstrated that hRS7-CL2A-SN-38 had IC50\u00a0values in the nmol/L range against several different solid tumor lines (Table 6). The IC50 with free SN-38 was lower than the conjugate in all cell lines. Although there was no apparent correlation between Trop-2 expression and sensitivity to hRS7-CL2A-SN-38, the IC50\u00a0ratio of the ADC versus free SN-38 was lower in the higher Trop-2-expressing cells, most likely reflecting the enhanced ability to internalize the drug when more antigen is present.","target":"Mecanismo de Acci\u00f3n\u00ad \nLos estudios de citotoxicidad in vitro demostraban que hRS7-CL2A-SN-38 ten\u00eda valores CI50 en la gama de nmol/L frente a diversas l\u00edneas tumorales s\u00f3lidas diferentes (Tabla 6). La CI50 con SN-38 libre era menor que el conjugado en todas las l\u00edneas de c\u00e9lulas. Aunque no hab\u00eda una correlaci\u00f3n aparente entre la expresi\u00f3n de Trop-2 y la sensibilidad a para hRS7-CL2A-SN-38, la ratio CI50 del ADC frente al SN-38 libre era menor en las c\u00e9lulas que expresaban m\u00e1s fuertemente Trop-2, lo que refleja muy probablemente el aumento de la capacidad de internalizar el f\u00e1rmaco cuando hay m\u00e1s ant\u00edgeno presente."},{"source":"Studies with the hRS7-CL2A-SN-38 ADC were then extended to 2 other models of human epithelial cancers. In mice bearing BxPC-3 human pancreatic tumors (FIG. 13D), hRS7-CL2A-SN-38 again significantly inhibited tumor growth in comparison to control mice treated with saline or an equivalent amount of nontargeting hA20-CL2A-SN-38 (TV=0.24\u00b10.11 cm3\u00a0vs. 1.17\u00b10.45 cm3\u00a0and 1.05\u00b10.73 cm3, respectively; AUCday21\u00a0P<0.001), or irinotecan given at a 10-fold higher SN-38 equivalent dose (TV=0.27\u00b10.18 cm3\u00a0vs. 0.90\u00b10.62 cm3, respectively; AUCday25\u00a0P<0.004) (FIG. 13D). Interestingly, in mice bearing SK-MES-1 human squamous cell lung tumors treated with 0.4 mg/kg of the ADC (FIG. 13E), tumor growth inhibition was superior to saline or unconjugated hRS7 IgG (TV=0.36\u00b10.25 cm3\u00a0vs. 1.02\u00b10.70 cm3\u00a0and 1.30\u00b11.08 cm3, respectively; AUC28 days, P<0.043), but nontargeting hA20-CL2A-SN-38 or the MTD of irinotecan provided the same antitumor effects as the specific hRS7-SN-38 conjugate (FIG. 13E).","target":"Los estudios con el ADC hRS7-CL2A-SN-38 se extendieron a otros 2 modelos de c\u00e1nceres epiteliales humanos. En ratones con tumores pancre\u00e1ticos humanos BxPC-3 (FIG. 13D), hRS7-CL2A-SN-38 inhib\u00eda una vez m\u00e1s el crecimiento del tumor comparado con los ratones de control tratados con soluci\u00f3n salina o una cantidad equivalente de hA20-CL2A-SN-38 no direccionado (TV = 0,24\u00b10,11 cm3 frente a 1,17\u00b10,45 cm3 y 1,05\u00b10,73 cm3, respectivamente; AUC21 D\u00edas P <0,001), o irinotec\u00e1n administrado a una dosis equivalente de SN-38 10 veces mayor (TV = 0,27\u00b10,18 cm3 frente a 0,90\u00b10,62 cm3, respectivamente; AUC25 D\u00edas P <0,004) (FIG, 13D). Curiosamente, en ratones con tumores pulmonares de c\u00e9lulas escamosas humanas SK-MES-1 tratados con 0,4 mg/kg de ADC (FIG, 13E), la inhibici\u00f3n del crecimiento del tumor era superior a IgG hRS7 salina o no conjugada (TV = 0,36\u00b10,25 cm3 frente a 1,02\u00b10,70 cm3 y 1,30\u00b11,08 cm3, respectivamente; AUC28 D\u00edas, P <0,043), pero la hA20-CL2A-SN-38 no direccionada o la MTD de irinotec\u00e1n proporcionaban los mismos efectos antitumorales que el conjugado espec\u00edfico hRS7-SN-38 (FIG. 13E)."},{"source":"The biodistributions of hRS7-CL2A-SN-38 or unconjugated hRS7 IgG were compared in mice bearing SK-MES-1 human squamous cell lung carcinoma xenografts (not shown), using the respective\u00a0111In-labeled substrates. A pharmacokinetic analysis was performed to determine the clearance of hRS7-CL2A-SN-38 relative to unconjugated hRS7 (not shown). The ADC cleared faster than the equivalent amount of unconjugated hRS7, with the ADC exhibiting \u02dc40% shorter half-life and mean residence time. Nonetheless, this had a minimal impact on tumor uptake (not shown). Although there were significant differences at the 24- and 48-hour timepoints, by 72 hours (peak uptake) the amounts of both agents in the tumor were similar. Among the normal tissues, hepatic and splenic differences were the most striking (not shown). At 24 hours postinjection, there was >2-fold more hRS7-CL2A-SN-38 in the liver than hRS7 IgG (not shown). Conversely, in the spleen there was 3-fold more parental hRS7 IgG present at peak uptake (48-hour timepoint) than hRS7-CL2A-SN-38 (not shown). Uptake and clearance in the rest of the tissues generally reflected differences in the blood concentration (not shown).","target":"Las biodistribuciones de hRS7-CL2A-SN-38 o IgG hRS7 no conjugada se compararon en ratones con xenoinjertos de carcinoma de pulm\u00f3n humano de c\u00e9lulas escamosas SK-MES-1 (no representado), utilizando los sustratos respectivos marcados con 111In. Se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis farmacocin\u00e9tico para determinar el aclaramiento de hRS7-CL2A-SN-38 con relaci\u00f3n a hRS7 no conjugado (no representado). El ADC se aclaraba m\u00e1s r\u00e1pidamente que la cantidad equivalente de hRS7 no conjugado, exhibiendo el ADC una semivida y un tiempo de residencia promedio \u2053 40% m\u00e1s corto. No obstante, esto ten\u00eda un impacto m\u00ednimo en la absorci\u00f3n del tumor (no representado). Aunque hab\u00eda diferencias significativas en los puntos temporales de 24 y 48 horas, en 72 horas (absorci\u00f3n m\u00e1xima) las cantidades de ambos agentes en el tumor fueron an\u00e1logos. Entre los tejidos normales, las diferencias hep\u00e1ticas y espl\u00e9nicas fueron las m\u00e1s llamativas (no representado). A las 24 horas despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n, hab\u00eda > 2 veces m\u00e1s hRS7-CL2A-SN-38 en el h\u00edgado que IgG hRS7 (no representado). A la inversa, en el bazo hab\u00eda 3 veces m\u00e1s IgG hRS7 parental presente en el pico de absorci\u00f3n (momento de las 48 horas) que hRS7-CL2A-SN-38 (no representado). La absorci\u00f3n y el aclaramiento en el resto de los tejidos reflejaban en general las diferencias en la concentraci\u00f3n sangu\u00ednea (no representado)."},{"source":"In vitro cytotoxicity of hRS7 ADC against a range of solid tumor cell lines consistently had IC50\u00a0values in the nmol/L range. However, cells exposed to free SN-38 demonstrated a lower IC50\u00a0value compared to the ADC. This disparity between free and conjugated SN-38 was also reported for ENZ-2208 (Sapra et al., 2008, Clin Cancer Res 14:1888-96, Zhao et al., 2008, Bioconjug Chem 19:849-59) and NK012 (Koizumi et al., 2006, Cancer Res 66:10048-56). ENZ-2208 utilizes a branched PEG to link about 3.5 to 4 molecules of SN-38 per PEG, whereas NK012 is a micelle nanoparticle containing 20% SN-38 by weight. With our ADC, this disparity (i.e., ratio of potency with free vs. conjugated SN-38) decreased as the Trop-2 expression levels increased in the tumor cells, suggesting an advantage to targeted delivery of the drug. In terms of in vitro serum stability, both the CL2- and CL2A-SN-38 forms of hRS7-SN-38 yielded a t/1/2\u00a0of \u02dc20 hours, which is in contrast to the short t/1/2\u00a0of 12.3 minutes reported for ENZ-2208 (Zhao et al., 2008, Bioconjug Chem 19:849-59), but similar to the 57% release of SN-38 from NK012 under physiological conditions after 24 hours (Koizumi et al., 2006, Cancer Res 66:10048-56).","target":"La citotoxicidad in vitro de ADC hRS7 contra una gama de l\u00edneas de c\u00e9lulas de tumores s\u00f3lidos ten\u00eda consistentemente valores CI50 en el rango de nmol/L. No obstante, las c\u00e9lulas expuestas a SN-38 exenta exhib\u00edan un valor CI50 m\u00e1s bajo comparado con el ADC. Esta disparidad entre SN-38 libre y conjugado se inform\u00f3 tambi\u00e9n para ENZ-2208 (Sapra et al, 2008, Clin Cancer Res 14:1888-96, Zhao et al, 2008, Bioconjug Chem 19: 849-59) y NK012 (Koizumi et al, 2006, Cancer Res 66:10048-56). ENZ-2208 utiliza un PEG ramificado para unirse aproximadamente a 3,5 a 4 mol\u00e9culas de SN-38 por PEG, en tanto que NK012 es una nanopart\u00edcula micelar que contiene 20% de SN-38 en peso. Con el ADC de la presente invenci\u00f3n, esta disparidad (es decir, la ratio de potencia con SN-38 libre frente a conjugado) disminu\u00eda a medida que aumentaban los niveles de expresi\u00f3n de Trop-2 en las c\u00e9lulas tumorales, lo que sugiere una ventaja para el suministro direccionado del f\u00e1rmaco. En t\u00e9rminos de estabilidad in vitro en el suero, ambas formas CL2 y CL2A-SN-38 de hRS7-SN-38 arrojaban un t/1/2 de 20 horas, lo que contrasta con el corto t/1/2 de 12,3 minutos. reportado para ENZ-2208 (Zhao et al, 2008, Bioconjug Chem 19: 849-59), pero similar al 57% de liberaci\u00f3n de SN-38 de NK012 en condiciones fisiol\u00f3gicas despu\u00e9s de 24 horas (Koizumi et al, 2006, C\u00e1ncer Res 66:10048-56)."},{"source":"As discussed in detail below, Trop-2 was not detected in serum, but was strongly expressed (\u22652+) in most archived tumors. In a 3+3 trial design, IMMU-132 was given on days 1 and 8 in repeated 21-day cycles, starting at 8 mg/kg/dose, then 12 and 18 mg/kg before dose-limiting neutropenia. To optimize cumulative treatment with minimal delays, phase II is focusing on 8 and 10 mg/kg (n=30 and 14, respectively). In 49 patients reporting related AE at this time, neutropenia \u2265G3 occurred in 28% (4% G4). Most common non-hematological toxicities initially in these patients have been fatigue (55%; \u2265G3=9%), nausea (53%; \u2265G3=0%), diarrhea (47%; \u2265G3=9%), alopecia (40%), and vomiting (32%; \u2265G3=2%). Homozygous UGT1A1 *28/*28 was found in 6 patients, 2 of whom had more severe hematological and GI toxicities. In the Phase I and the expansion phases, there are now 48 patients (excluding PDC) who are assessable by RECIST/CT for best response. Seven (15%) of the patients had a partial response (PR), including patients with CRC (N=1), TNBC (N=2), SCLC (N=2), NSCLC (N=1), and esophageal cancers (N=1), and another 27 patients (56%) had stable disease (SD), for a total of 38 patients (79%) with disease response; 8 of 13 CT-assessable PDC patients (62%) had SD, with a median time to progression (TTP) of 12.7 wks compared to 8.0 weeks in their last prior therapy. The TTP for the remaining 48 patients is 12.6+ wks (range 6.0 to 51.4 wks). Plasma CEA and CA19-9 correlated with responses. No anti-hRS7 or anti-SN-38 antibodies were detected despite dosing over months. The conjugate cleared from the serum within 3 days, consistent with in vivo animal studies where 50% of the SN-38 was released daily, with >95% of the SN-38 in the serum being bound to the IgG in a non-glucoronidated form, and at concentrations as much as 100-fold higher than SN-38 reported in patients given irinotecan. These results show that the hRS7-SN-38-containing ADC is therapeutically active in metastatic solid cancers, with manageable diarrhea and neutropenia.","target":"Como se expone en detalle m\u00e1s adelante, Trop-2 no se detectaba en el suero, pero se expresaba fuertemente (\u2265 2 +) en la mayor\u00eda de los tumores catalogados. En un dise\u00f1o de prueba 3 + 3, se administr\u00f3 IMMU-132 los d\u00edas 1 y 8 en ciclos repetidos de 21 d\u00edas, comenzando con 8 mg/kg/dosis, luego 12 y 18 mg/kg antes de la neutropenia limitante de la dosis. Para optimizar el tratamiento acumulativo con retardos m\u00ednimos, la Fase II se centra en 8 y 10 mg/kg (n = 30 y 14, respectivamente). En 49 pacientes que informaron EA relacionada en este momento, ocurr\u00eda neutropenia \u2265G3 en 28% (4% G4). Las toxicidades no hematol\u00f3gicas m\u00e1s comunes inicialmente en estos pacientes han sido fatiga (55%; \u2265G3 = 9%), n\u00e1useas (53%; \u2265G3 = 0%), diarrea (47%; \u2265G3 = 9%), alopecia (40%) y v\u00f3mitos (32%; \u2265G3 = 2%). Se encontr\u00f3 UGT1A1 *28/*28 homocig\u00f3tica en 6 pacientes, 2 de los cuales ten\u00edan toxicidades hematol\u00f3gicas y gastrointestinales m\u00e1s graves. En la Fase I y las fases de expansi\u00f3n, se encuentran ahora 48 pacientes (excluyendo PDC) que son evaluables por RECIST/CT para respuesta \u00f3ptima. Siete (15%) de los pacientes ten\u00edan una respuesta parcial (RP), incluidos los pacientes con CCR (N = 1), TNBC (N = 2), SCLC (N = 2), NSCLC (N = 1) y c\u00e1nceres de es\u00f3fago (N = 1), y otros 27 pacientes (56%) ten\u00edan enfermedad estable (DE), para un total de 38 pacientes (79%) con respuesta a la enfermedad; 8 de 13 pacientes con PDC evaluables por TC (62%) ten\u00edan SD, con una mediana de tiempo hasta la progresi\u00f3n (TTP) de 12,7 semanas comparado con 8,0 semanas en su \u00faltima terapia previa. El TTP para los 48 pacientes restantes es de 12,6+ semanas (intervalo 6,0 a 51,4 semanas). CEA y CA19-9 en plasma correlacionados con las respuestas. No se detectaron anticuerpos anti-hRS7 o anti-SN-38 a pesar de la dosificaci\u00f3n durante meses. El conjugado se aclaraba del suero en el transcurso de 3 d\u00edas, conforme a estudios in vivo en animales en los cuales el 50% del SN-38 se liber\u00f3 diariamente, uni\u00e9ndose > 95% del SN-38 en el suero a IgG en forma no glucuronidada, y en concentraciones hasta 100 veces mayores que el SN-38 informado en pacientes que recibieron irinotec\u00e1n, Estos resultados muestran que el ADC que contiene hRS7-SN-38 es terap\u00e9uticamente activo en c\u00e1nceres s\u00f3lidos metast\u00e1sicos, con diarrea y neutropenia tratables."}]
US2020085968A1
Conjugados anticuerpo-fármaco y usos de los mismos
La presente invención se refiere a inmunoconjugados terapéuticos que comprenden SN-38 unido a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo de unión a antígeno. El anticuerpo puede unirse a Trop-2 o CEACAM5 y el inmunoconjugado puede administrarse a una dosis de entre 4 mg / kg y 16 mg / kg, preferiblemente 4, 6, 8, 9, 10, 12 o 16 mg / kg. Cuando se administra en dosis y programas específicos, el inmunoconjugado puede reducir el tamaño de los tumores sólidos, reducir o eliminar las metástasis y es eficaz para tratar cánceres resistentes a las terapias estándar, como la radioterapia, la quimioterapia o la inmunoterapia. Sorprendentemente, el inmunoconjugado es eficaz para tratar cánceres que son refractarios al irinotecán o recurrentes.
[{"source":"The invention was made with government support under license or contract number R01 Al085089 awarded by the US National Institutes of Health, and Agricultural Research Services Project 5030-32000-118-11S awarded by the US Department of Agriculture. The government has certain rights in this invention.","target":"Esta invenci\u00f3n se llev\u00f3 a cabo con respaldo del gobierno bajo la licencia o n\u00famero de contrato R01 AI085.089 adjudicado por los Institutos Nacionales de Salud, y el Proyecto de los Servicios de Investigaci\u00f3n Agr\u00edcola 5030-32000-118-11S adjudicado por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos. El Gobierno tiene ciertos derechos en esta invenci\u00f3n."},{"source":"Another aspect of the invention is a variant replicaase gene comprising said coronavirus, a protein encoded by this variant replicaase gene, a plasmid comprising such variant replicaase gene, a vaccine comprising the aforementioned coronavirus, and such Methods of treating or preventing a disease in a subject by administering a vaccine to the subject.","target":"Otro aspecto de la invenci\u00f3n proporciona un gen de replicasa mutante que comprende el coronavirus, una prote\u00edna codificada por este gen de replicasa mutante, un pl\u00e1smido que comprende dicho gen de replicasa mutante, una vacuna que comprende el coronavirus mencionado anteriormente, y dichos m\u00e9todos de tratamiento o prevenci\u00f3n de una enfermedad en un individuo por administraci\u00f3n de una vacuna al individuo."},{"source":"1A-1D include schematics of the murine coronavirus genome highlighting non-structural protein 15 and conserved residue threonine 98. FIG. 1A is a schematic representation of the mouse hepatitis virus (MHV) A59 (MHV-A59) genome. PLP1 / 2: papain-like protease 1/2; ADRP, ADP-ribose-1'-monophosphatase; 3CL\u00a0pro\u00a0, 3C-like protease; RDRP, RNA-dependent RNA polymerase; Hel, helicase; ExoN, 3 '\u2192 5'exonuclease; NendoU, nidovirus freedylate-specific endoribonuclease; 2'OMT, ribose-2'-0-methyl transferase. 1B shows the crystal structure of nsp15, where the N domain, M domain, and C domain are indicated at 90 \u00b0 C. rotation. T98 is shown in relation to L57 (N domain) and catalytic residue (C domain). Protein database ID: 2GTH. 1C shows an indication of the induction of type I interferon in the site of mutation (s) and virus-infected bone marrow derived macrophages (BMDM) for each coronavirus genotype. 1D shows the sequence alignment of the nsp15 T98 region from a representative strain of coronavirus subgroup using Clustal W. ","target":"1A-1D incluyen esquemas del genoma del coronavirus murino que pone de relieve la prote\u00edna no estructural 15 y el residuo conservado treonina 98. FIG. 1A es una representaci\u00f3n esquem\u00e1tica del genoma del virus de la hepatitis del rat\u00f3n (MHV) A59 (MHV-A59). PLP1/2: proteasa tipo papa\u00edna 1/2; ADRP, ADRP-ribosa-1'-monofosfatasa; 3CLpro, proteasa tipo 3C; RDRP, RNA polimerasa dependiente de RNA; Hel, helicasa; ExoN, 3 '\u2192 5' exonucleasa; NEndoU, endorribonucleasa uridil-espec\u00edfica de nidovirus; 2'OMT, ribosa-2'-O-metiltransferasa. 1B muestra la estructura cristalina de nsp15, donde el dominio N, el dominio M, y el dominio C se muestran para rotaci\u00f3n de 90\u00b0C T98 se muestra en relaci\u00f3n con L57 (dominio N) y el residuo catal\u00edtico (dominio C). ID de la base de datos de prote\u00ednas: 2GTH. 1C muestra una indicaci\u00f3n de la inducci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I en el sitio de mutaci\u00f3n (s) y los macr\u00f3fagos derivados de la m\u00e9dula \u00f3sea infectada por el virus (BMDMs) para cada genotipo de coronavirus. 1D muestra la alineaci\u00f3n de la secuencia de la regi\u00f3n T98 de nsp15 de una cepa representativa del subgrupo de coronavirus utilizando Clustal W. "},{"source":"12B shows that B6 or ifnar\u00a0\u2212 / \u2212\u00a0BMDM was infected with WT or N15m1 in the MOI of caspase 3/7 activity at 18 hpi by caspase 3 / 7-glo analysis. ****, p <0.0001, 2 Independent variable-Anova test. The data represent two to three independent experiments. The data in FIG. 12B is expressed in relative light units (RLU) and is presented as mean \u00b1 SD. 13 shows that the T98M mutation alters the oligomerization of nsp15. Dynamic light scattering was used to assess the monomer and hexamer percentages present at increasing concentrations of WT and T98M nsp15. 14A and 14B show that N15m3 induces rapid cell death in B6 BMDM. B6 BMDM was infected with WT, N15m1 or N15m3 virus at a MOI of 0.1. 14A shows that cell viability was measured using CellTiter Glo assay at 24 hpi. The values were analyzed by autosample T test. 14B shows that at 12 hpi cells were harvested and 20 ug total lysate was used for detection of nsp15, N protein and loading control (\u03b2-actin). 15A and 15B show that Nsp15 endonuclease activity does not alter the amount of dsRNA in infected BMDM.","target":"12B muestra que B6 o IFNAR-/- BMDMs se infectaban con WT o N15m1 en la MOI de actividad de caspasa 3/7 a las 18 hpi por an\u00e1lisis de caspasa 3/7-Glo. ****, p <0.0001, test Anova con 2 variables independientes. Los datos representan 2 a 3 experimentos independientes. Los datos de FIG. 12B se expresan en unidades de luz relativas (RLU) y se presentan como media \u00b1 SD. 13 muestra que la mutaci\u00f3n T98M altera la oligomerizaci\u00f3n de nsp15. Se utiliz\u00f3 dispersi\u00f3n din\u00e1mica de la luz para evaluar los porcentajes de mon\u00f3mero y hex\u00e1mero presentes a concentraciones crecientes de nsp15 WT y T98M. 14A y 14B muestran que N15m3 induce muerte celular r\u00e1pida en B6 BMDMs. B6 BMDMs se infectaron con virus WT, N15m1 o N15m3 a una MOI de 0,1. 14A muestra que la viabilidad celular se midi\u00f3 utilizando el ensayo CellTiter Glo a las 24 hpi. Los valores se analizaron por el test t con muestreo autom\u00e1tico. 14B muestra que, a las 12 hpi, se cosecharon las c\u00e9lulas y se utiliz\u00f3 el lisado total de 20 \u00b5g para la detecci\u00f3n de nsp15, prote\u00edna N y control de carga (\u03b2-actina). 15A y 15B muestran que la actividad de la endonucleasa Nsp15 no altera la cantidad de dsRNA en BMDMs infectados. "},{"source":"Screening methods were used to identify the mechanism used by coronaviruses to block the innate immune response, especially the activation of type I interferon (IFN-\u03b1 / \u03b2). These selections identified viral isolates called N15m1 that induce the production of IFN-\u03b1 upon infection of murine bone marrow-derived macrophages (BMDM) (summarized in FIG. 1C). Deep sequencing of the viral genomic RNA revealed that N15m1 contained mutations at nsp15 (threonine 98 to methionine [T98M]) and mutations at nsp3 (arginine 971 to alanine [R971A]). Infection of macrophages by N15m1 activated transcription of IFN-\u03b1 as detected by quantitative PCR (qPCR) (FIG. 2A) and increased the amount of secreted IFN-\u03b1 protein as detected by ELISA. (FIG. 2B). The result of type I interferon activation was upregulation of interferon-stimulated ISG54 as detected by immunofluorescence staining (FIG. 10A). The threonine-98 residue of nsp15 is highly conserved in coronavirus (FIG. 1D) and may be important for function. In addition, a \u201cclean\u201d nsp3 mutant virus called N3m (FIG. 1C) was engineered to carry only R971A mutations. N3m maintains the ability to antagonize interferon as a WT virus (FIG. 10B), further suggesting that the T98M mutation of nsp15 is responsible for loss of IFN-\u03b1 antagonism.","target":"Se utilizaron m\u00e9todos de selecci\u00f3n a fin de identificar el mecanismo utilizado por los coronavirus para bloquear la respuesta inmune innata, especialmente la activaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I (IFN-\u03b1/\u03b2). Estas selecciones identificaron aislados virales denominados N15m1 que inducen la producci\u00f3n de IFN-\u03b1 despu\u00e9s de infecci\u00f3n de macr\u00f3fagos derivados de m\u00e9dula \u00f3sea murina (BMDMs) (resumido en FIG. 1C). La secuenciaci\u00f3n profunda del RNA gen\u00f3mico viral revel\u00f3 que N15m1 conten\u00eda mutaciones en nsp15 (treonina 98 a metionina [T98M]) y mutaciones en nsp3 (arginina 971 a alanina [R971A]). La infecci\u00f3n de los macr\u00f3fagos con N15m1 activaba la transcripci\u00f3n de IFN-\u03b1 como se detect\u00f3 por PCR cuantitativa (qPCR) (FIG. 2A) y aumentaba la cantidad de prote\u00edna IFN-\u03b1 secretada como se detect\u00f3 por ELISA. (FIG. 2B). El resultado de la activaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I era regulaci\u00f3n creciente de ISG54 estimulada por interfer\u00f3n, como se detect\u00f3 por tinci\u00f3n de inmunofluorescencia (FIG. 10A). El residuo treonina-98 de nsp15 est\u00e1 muy conservado en coronavirus (FIG. 1D) y puede ser importante para su funci\u00f3n. Adicionalmente, un mutante de nsp3 \"limpio\" denominado N3m (FIG. 1C) se modific\u00f3 por ingenier\u00eda gen\u00e9tica para llevar \u00fanicamente mutaciones R971A. N3M mantiene la capacidad de antagonizar el interfer\u00f3n como un virus WT (FIG. 10B), lo que sugiere adicionalmente que la mutaci\u00f3n T98M de nsp15 es responsable de la p\u00e9rdida de antagonismo para IFN-\u03b1."},{"source":"MHV nsp15 purified from Escherichia coli shows endonuclease activity in the presence of manganese, and inactivation of the catalyst histidine 262 with alanine (H262A) produced an inactive enzyme. Thus, the N15m3 virus was chosen because it retains the catalytically inactive form of nsp15 (H262A) to further determine the role of endoribonuclease activity in preventing activation of the host dsRNA sensor. As CoV infection produced dsRNA intermediates during viral replication, it was hypothesized that nsp15 could degrade viral dsRNA to prevent accumulation of dsRNA. To test this hypothesis, B6 or ifnar\u00a0\u2212 / \u2212\u00a0BMDM were infected with WT or N15m3 virus and the level of dsRNA was measured. Surprisingly, no increased levels of dsRNA were observed in N15m3-infected cells as measured by the fluorescence intensity of dsRNA or the percentage of dsRNA positive cells using flow cytometry (FIG. 15), indicating that the antagonistic function of nsp15 was associated with viral dsRNA. Implied that degradation may not be mediated.","target":"Nsp15 de MHV purificada de Escherichia coli exhibe actividad de endonucleasa en presencia de manganeso, y la desactivaci\u00f3n de la histidina catal\u00edtica 262 con alanina (H262A) produc\u00eda una enzima desactiva. Por ello, se eligi\u00f3 el virus N15m3 dado que el mismo retiene la forma catal\u00edticamente desactiva de nsp15 (H262A) a fin de determinar adicionalmente el papel de la actividad de endorribonucleasa en la prevenci\u00f3n de la activaci\u00f3n del sensor de dsRNA del hospedador. Dado que la infecci\u00f3n de CoV produc\u00eda dsRNA intermedios durante la replicaci\u00f3n viral, se supuso que nsp15 podr\u00eda degradar el dsRNA viral y prevenir la acumulaci\u00f3n de dsRNA. Para ensayar esta hip\u00f3tesis, se infectaron B6 o IFNAR-/-BMDMs con virus WT o 15m3 y se midi\u00f3 el nivel de dsRNA. Sorprendentemente, no se observaron niveles aumentados de dsRNA en las c\u00e9lulas infectadas con N15m3 medidos por la intensidad de fluorescencia de dsRNA o el porcentaje de c\u00e9lulas dsRNA-positivas utilizando citometr\u00eda de flujo (FIG. 15), lo que indicaba que la funci\u00f3n antagonista de nsp15 no afectaba al dsRNA viral, lo cual implica que puede no estar mediada degradaci\u00f3n."},{"source":"Since nsp15 is highly conserved in all coronaviruses, it is believed that the approaches described above can all be extended to generate vaccines for existing and new coronaviruses (Coronavirinae). Thus, severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), human coronavirus 229E (HCoV-229E), OC43 (HCoV-OC43), HKU1 (HCoV-HKU1) and NL63 (HCoV-NL63), Feline Infectious Peritonitis Virus (FIPV), Canine Coronavirus (CCoV), Infectious Bronchitis Virus (IBV) in Chickens, Bovine Coronavirus (BoCoV), and Infectious Gastroenteritis Virus (TGEV), Pork Delta Coronavirus ( Nsp- of various coronaviruses, including but not limited to pig coronaviruses, including PDCoV), porcine infectious diarrhea virus (PEDV), porcine respiratory coronavirus (PRCV), and porcine hemagglutinin encephalomyelitis coronavirus (PHE-CoOV). It is believed that the vaccine can be produced successfully by forming mutations at 15.","target":"Dado que nsp15 est\u00e1 altamente conservada en todos los coronavirus, se cree que los m\u00e9todos arriba descritos pueden extenderse todos ellos para generar vacunas para coronavirus existentes y nuevos (Coronavirinae), tales como coronavirus del s\u00edndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV), coronavirus del s\u00edndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV), el coronavirus humano 229E (HCoV-229E), OC43 (HCoV-OC43), HKU1 (HCoV-HKU1) y NL63 (HCoV-NL63), virus de la peritonitis infecciosa de los felinos (FIPV), coronavirus canino (CCoV), virus de la bronquitis infecciosa (IBV) en los pollos, coronavirus bovino (BoCoV), y virus de la gastroenteritis infecciosa (TGEV), Delta-coronavirus del cerdo ( Nsp- de diversos coronavirus, incluyendo pero sin car\u00e1cter limitante coronavirus del cerdo, con inclusi\u00f3n de PDCoV), virus de la diarrea infecciosa porcina (PEDV), coronavirus respiratorio porcino (PRCV), y coronavirus de la encefalomielitis de hemaglutinina porcina (PHE-CoOV). Se cree que la vacuna puede ser producida produciendo mutaciones en 15."},{"source":"RNA cleavage analysis. Standard RNA cleavage assays showed 5'-terminal radiolabeled RNA substrate (1 \u03bcM) of 1 \u00d7 10\u00a04\u00a0CPM in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mM MnCl\u00a02\u00a0at 30 \u00b0 C. Final RNA concentration) and 0.026 \u03bc\u039c nsp15. Endoribonuclease reactions were terminated by the addition of gel-loading buffer containing 7.5M urea. The product was separated by electrophoresis on a 20% polyacrylamide gel containing 7.5 M urea. The gel was wrapped in plastic and exposed to a PhosphorImager screen for quantification using Molecular Dynamics software.","target":"An\u00e1lisis de Escisi\u00f3n del RNA. Los ensayos est\u00e1ndar de escisi\u00f3n del RNA se realizaron a 50\u00b0C Se utilizaron Tris-HCl (pH 7,5), 50 mM KCl, 1 mM ditiotreitol, 5 mM MnCl\u00ad2, sustrato de RNA radiomarcado en el terminal 5', (concentraci\u00f3n final del RNA 1 \u03bcM) a 30\u00b0C y nsp15 0,026 \u03bcM. Las relaciones de las endorribonucleasas se terminaron por adici\u00f3n de tamp\u00f3n de carga de gel que conten\u00eda urea 7,5M. El producto se separ\u00f3 por electroforesis en un gel de poliacrilamida al 20% que conten\u00eda urea 7.5 M. El gel se envolvi\u00f3 en pl\u00e1stico y se expuso a una pantalla PhosphorImager para la cuantificaci\u00f3n utilizando software Molecular Dynamics."},{"source":"Quantification of IFN-\u03b1 Production by Reverse Transcriptive Quantitative PCR (RT-qPCR) and ELISA. BMDM in 12 or 24-well plates was either mock infected or virus infected at a MOI of 0.1 or 1. At the indicated time points, monolayer cells were used for RNA extraction using RNeasy mini kit (74104, Qiagen), while culture supernatants were collected for ELISA. To determine IFN-\u03b111, beta-actin or MHV-A59 N gene mRNA production, total RNA was extracted and equivalent amounts were used for cDNA synthesis using the Rt\u00a02\u00a0HT First Strand Kit (330401, Qiagen). RNA (about 1 \u03bcg) was used. Mouse IFN-\u03b111 (PPM03050B-200, Qiagen), mouse \u03b2-actin (PPM02945B-200, Qiagen) using RT\u00b2SYBR Green qPCR mastermix (330502, Qiagen) on Bio-Rad CFX96 system Alternatively, quantitative PCR was performed with specific primers for the MHV-A59 N gene. The thermocycler was set up as follows: one step at 95 \u00b0 C. (10 minutes), 40 cycles at 95 \u00b0 C. (15 seconds), 60 \u00b0 C. (1 minute) and plate reading, one step at 95 \u00b0 C. (10 seconds) and Melt curve at 65 \u00b0 C. to 95 \u00b0 C. (in 0.5 \u00b0 C./0.05 seconds increments). The sample is evaluated three times and the data represents three independent experiments. To measure secreted IFN-\u03b1, 50 \u03bcL cell culture supernatants were used for analysis using a mouse IFN-\u03b1 ELISA kit (BMS6027, eBioscience) according to the manufacturer's instructions. Graphs were generated using Prism 7 software (GraphPad Software, Inc.).","target":"Cuantificaci\u00f3n de la Producci\u00f3n de IFN-\u03b1 por PCR Cuantitativa de Transcripci\u00f3n Inversa (RT-qPCR) y ELISA. BMDMs en placas de 12 \u00f3 24 pocillos se infectaron falsamente o se infectaron con virus a una MOI de 0,1 \u00f3 1. En los momentos indicados, se utilizaron monocapas de c\u00e9lulas para extracci\u00f3n del RNA utilizando el mini kit RNeasy (74.104, Qiagen), mientras que los sobrenadantes de cultivo se cosecharon para ELISA. Para determinar la producci\u00f3n del gen N de IFN-\u03b111, \u03b2-actina o MHV-A59, se extrajo los RNA totales y se utiliz\u00f3 la misma cantidad de RNA (aproximadamente 1 \u00b5g) para la s\u00edntesis de cDNA utilizando el Kit Rt2HT First Strand (330401, Qiagen), IFN-\u03b111 de rat\u00f3n (PPM03050B-200, Qiagen), \u03b2-Actina de rat\u00f3n (PPM02945B-200, Qiagen) utilizando la mezcla madre RT\u00b2SYBR Green qPCR (330502, Qiagen) en un sistema Bio-Rad CFX96. Alternativamente, se realiz\u00f3 una PCR cuantitativa con cebadores espec\u00edficos para el gen N de MHV-A59. El termociclador se ajust\u00f3 como sigue: un paso a 95\u00b0C (10 minutos), 40 ciclos a 95\u00b0C (15 segundos), 60\u00b0C (1 minuto) y lectura de placa, un paso a 95\u00b0C (10 segundos) y curva de fusi\u00f3n a 65\u00b0C hasta 95\u00b0C (en incrementos de 0,5\u00b0C/0,05 segundos). Las muestras se evaluaron por triplicado y los datos representan 3 experimentos independientes. Para medir el IFN-\u03b1 secretado, se utilizaron 50 \u03bcL de sobrenadante de cultivo de c\u00e9lulas para el an\u00e1lisis utilizando un kit ELISA de IFN-\u03b1 de rat\u00f3n (BMS6027, eBioscience) conforme a las instrucciones del fabricante. Los gr\u00e1ficos se generaron utilizando software Prism 7 (GraphPad Software, Inc.)."},{"source":"CLAIMS\n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A live attenuated coronavirus comprising a mutant replicaase gene encoding a polyprotein comprising a non-structural protein (nsp) -15, wherein the replicase gene encodes nsp15 and causes any changes, including mutations and / or deletions that affect the stability or activity of nsp15.","target":"REIVINDICACIONES\n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Un coronavirus vivo atenuado que comprende un gen de replicasa mutante que codifica una poli prote\u00edna que comprende una prote\u00edna no estructural (nsp)-15, en donde el gen de replicasa codifica nsp15 y causa cualesquiera cambios, con inclusi\u00f3n de mutaciones y/o deleciones que afectan a la estabilidad o actividad de nsp15."}]
KR20200014269A
Coronavirus, vacunas que lo contienen y métodos para prevenir enfermedades de coronavirus
La presente invención se refiere a coronavirus, vacunas que los comprenden y métodos para prevenir enfermedades causadas por coronavirus. Una realización de las mismas comprende un coronavirus vivo atenuado que comprende un gen de replicasa mutante que codifica una poliproteína que comprende una proteína no estructural (nsp)-15, en el que dicho gen de replicasa codifica nsp15, para causar cualquier cambio, incluidas mutaciones y / o deleciones que afectan a la estabilidad o actividad de nsp15.
[{"source":"\u00a0Technical field\n\u00a0The present invention relates to the field of biomedicine, and in particular to the use of MERS-CoV 3CLpro as a deubiquitinating enzyme and an interferon inhibitor.\n\u00a0Background technique\n\u00a0Coronavirus (CoV) is a typical member of the Coronaviridae Coronavirus. It is a single-stranded positive-sense RNA virus that infects vertebrates and humans and causes various diseases such as respiratory infections and gastroenteritis. The Middle East Resperatory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) was first isolated from an elderly patient in Saudi Arabia who died of respiratory infection and renal failure at the age of 60 at the end of 2012. According to the statistics of the World Health Organization, since September 2012, it was confirmed that in April 2019, 2428 cases of confirmed MERS were found in the world, including 838 deaths, and the mortality rate was as high as 35%, which seriously threatened human life and health (WHO website). . In recent years, various viral infections have emerged. For example, H7N9 avian influenza virus and African swine fever virus have many cases of infection in China. Viruses are not only a wide variety but also very mutated. They will evolve with time and space. The tricky problem in the scientific community is how to find effective ways to fight the virus in a short period of time.","target":"Campo t\u00e9cnico\nLa invenci\u00f3n se refiere al campo de la biomedicina, en particular al uso de MERS-CoV 3CLpro como enzima desubiquitinante e inhibidor de interfer\u00f3n.\nT\u00e9cnica anterior\nEl coronavirus (CoV) es un miembro t\u00edpico del g\u00e9nero de coronavirus Coronaviridae. Se trata de un virus de RNA monocatenario de sentido positivo que puede infectar vertebrados y humanos y causar diversas enfermedades tales como infecciones respiratorias y gastroenteritis. El nuevo Coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio Humano del Oriente Medio (MERS-CoV) fue aislado por primera vez a finales de 2012 de un paciente de edad avanzada de 60 a\u00f1os que muri\u00f3 de infecci\u00f3n respiratoria e insuficiencia renal en Arabia Saud\u00ed. Conforme a las estad\u00edsticas de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, desde septiembre de 2012 a abril de 2019, se encontr\u00f3 mundialmente un total de 2428 casos confirmados de MERS, incluyendo 838 muertes y una tasa de mortalidad de 35%, que amenazaba seriamente la vida y la salud humanas (p\u00e1gina web de la WHO). En los \u00faltimos a\u00f1os, han seguido apareciendo diversas infecciones virales. Por ejemplo, el virus H7N9 de la gripe aviar y el virus de la fiebre africana del porcino han aparecido en muchos casos en China. No s\u00f3lo existen muchos tipos de virus, sino que \u00e9stos mutan tambi\u00e9n muy r\u00e1pidamente. Los mismos contin\u00faan evolucionando a medida que transcurre el tiempo y cambia el lugar. En la actualidad, el problema dif\u00edcil de la comunidad cient\u00edfica es c\u00f3mo encontrar v\u00edas eficaces para combatir los virus en un tiempo breve."},{"source":"\u00a0DRAWINGS\n\u00a0In order to more clearly illustrate the specific embodiments of the present invention or the technical solutions in the prior art, the drawings to be used in the specific embodiments or the description of the prior art will be briefly described below, and obviously, the attached in the following description The drawings are some embodiments of the present invention, and those skilled in the art can obtain other drawings based on these drawings without any creative work.","target":"Breve descripci\u00f3n de los dibujos\nCon objeto de ilustrar m\u00e1s claramente las realizaciones espec\u00edficas de la presente invenci\u00f3n o las soluciones t\u00e9cnicas en la t\u00e9cnica anterior, se explicar\u00e1n a continuaci\u00f3n brevemente los dibujos utilizados en las realizaciones espec\u00edficas o la descripci\u00f3n de la t\u00e9cnica anterior. Obviamente, los dibujos de la descripci\u00f3n incluidos en el ap\u00e9ndice son algunas realizaciones de la presente invenci\u00f3n. Para quienes tienen experiencia ordinaria en la t\u00e9cnica, pueden obtenerse otros dibujos conforme a \u00e9stos, sin tener que dedicar trabajo creativo. "},{"source":"\u00a0Deubiquitinating enzymes remove the bound ubiquitin chains on the target protein, thereby preventing the target protein from being degraded in the proteasome, thereby altering the stability of the target protein and the associated ubiquitin signaling pathway. Deubiquitinating enzymes are widely used and can be involved in the regulation of various life activities in cells, such as cell cycle, signal transduction, DNA damage repair, chromosomal translocation, gene transcription, endocytosis, and tyrosine kinase receptors. Degradation, apoptosis, etc. In addition, deubiquitinating enzymes are also involved in the development of tumors. Those skilled in the art can utilize 3C-like proteases according to the nature of the deubiquitinating enzyme and prepare corresponding drugs.","target":"Las enzimas desubiquitinantes pueden eliminar las cadenas de ubiquitina unidas a la prote\u00edna diana, impidiendo as\u00ed que la prote\u00edna diana se degrade en el proteasoma, cambiando con ello la estabilidad de la prote\u00edna diana y las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de ubiquitina afines. Las enzimas desubiquitinante tienen una amplia gama de funciones y pueden participar en la regulaci\u00f3n de diversas actividades vitales de la c\u00e9lula, tales como ciclo celular, transducci\u00f3n de se\u00f1ales, reparaci\u00f3n de da\u00f1os en el DNA, translocaci\u00f3n cromos\u00f3mica, transcripci\u00f3n de genes, endocitosis celular, degradaci\u00f3n de receptores de tirosina-quinasa, apoptosis, etc. Adicionalmente, las enzimas desubiquitinantes est\u00e1n implicadas tambi\u00e9n en tumorig\u00e9nesis y desarrollo. Los expertos en la t\u00e9cnica pueden utilizar proteasas tipo 3C y preparar f\u00e1rmacos correspondientes conforme a las propiedades de la enzima desubiquitinante."},{"source":"\u00a01.1 Construction of MERS-CoV/SARS-CoV/NL63-CoV 3CLpro and Its Mutants\n\u00a0In order to study the structure of MERS-CoV/SARS-CoV/NL63-CoV and its biological characteristics, the present invention obtains the MERS-CoV/SARS-CoV/NL63-CoV 3CLpro sequence by comparative analysis of the genomic sequence, and at its C-terminus. The V5 sequence was ligated and synthesized by Kingsray. Mutants were obtained by site-directed mutagenesis using MERS-CoV/SARS-CoV/NL63-CoV 3CLpro as a template.","target":"1.1 Construcci\u00f3n de MERS-CoV / SARS-CoV / NL63-CoV 3CLpro y sus mutantes\nCon objeto de estudiar la estructura y las caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas de MERS-CoV / SARS-CoV / NL63-CoV, la presente invenci\u00f3n obtiene la secuencia de MERS-CoV / SARS-CoV / NL63-CoV 3CLpro por an\u00e1lisis comparativo de la secuencia gen\u00f3mica y la coloca en el t\u00e9rmino C. Las secuencias V5 fueron ligadas y sintetizadas artificialmente por Kingsray. Los mutantes se obtuvieron por mutag\u00e9nesis orientada.utilizando MERS-CoV / SARS-CoV / NL63-CoV 3CLpro como modelo."},{"source":"\u00a02.2.1Different types of human coronavirus 3CLpro significantly inhibited interferon expression\nIFN-Luc was co-transfected into 293T cells with MERS/SARS/NL63 3CLpro, and IFN-IN was used to activate the interferon expression pathway to detect the regulation of 3CLpro on interferon pathway. The results showed that different human coronavirus 3CLpro significantly inhibited the expression of interferon (Fig. 2A). It is speculated that the relationship between 3CLpro interferon antagonistic activity and viral pathogenicity is not significant. Real-time quantitative PCR and ELISA assays also showed that 3CLpro significantly inhibited the expression of interferon (Fig. 2B, C). In addition, the effects of 3CLpro on the transcription factors PRD(III-I)4 and NF-\u03baB were detected, respectively, and it was found that 3CLpro significantly inhibited its activity (Fig. 2D, 2E), further indicating that 3CLpro is an interferon antagonist.","target":"2.2.1 Diferentes 3CLpro de coronavirus humano inhiben significativamente la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n.\nSe co-transfect\u00f3 IFN-Luc en c\u00e9lulas 293T con MERS / SARS / NL63 3CLpro, y se utiliz\u00f3 RIG-IN para activar la v\u00eda de expresi\u00f3n de interfer\u00f3n a fin de detectar el efecto regulador de 3CLpro sobre la v\u00eda de interfer\u00f3n. Los resultados demostraron que diferentes clases de 3CLpro de coronavirus humano inhib\u00edan significativamente la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n (FIG. 2A). Se especul\u00f3 que la relaci\u00f3n entre la actividad antagonista de interfer\u00f3n de 3CLpro y la patogenicidad del virus no era significativa. Tests de PCR cuantitativa en tiempo real y ELISA han demostrado tambi\u00e9n que 3CLpro inhib\u00eda significativamente la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n (FIG. 2B, C). Adicionalmente, se ensayaron por separado los efectos de 3CLpro sobre los factores de transcripci\u00f3n PRD (III-I) 4 y NF-kB, y se encontr\u00f3 que 3CLpro inhib\u00eda significativamente su actividad (FIG. 2D, 2E), ilustrando adicionalmente que 3CLpro es un antagonista de interfer\u00f3n."},{"source":"\u00a02.2.4MERS-CoV 3CLpro inhibits interferon expression via RIG-I pathway\n\u00a0Overexpression of RIG-I-interferon signaling pathway regulatory protein IPS-1/ERIS/TBK1/IKK\u03b5/IRF3/IRF7, activation of intracellular interferon expression pathway, co-transfection of MERS-CoV 3CLpro, observation of 3CLpro on regulatory protein function influences. The results showed that IPS-1, TBK1, IKK\u03b5, IRF3, and IRF7 strongly activated the expression of IFN\u03b2, and ERIS weakly activated the expression of IFN\u03b2. MERS-CoV 3CLpro inhibits interferon expression levels of pathway-regulated protein activation to varying degrees (Fig. 5.). The above results indicate that the 3C-like protease encoded by the MERS coronavirus is a multifunctional interferon antagonist.","target":"2.2.4 MERS-CoV 3CLpro inhibe la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n por la v\u00eda RIG-I.\nLa sobreexpresi\u00f3n de la prote\u00edna reguladora de la v\u00eda se\u00f1alizadora de RIG-I-interfer\u00f3n IPS-1 / ERIS / TBK1 / IKK\u03b5 / IRF3 / IRF7 activaba la v\u00eda de expresi\u00f3n de interfer\u00f3n intracelular, y co-transfectaba MERS-CoV 3CLpro, y se observ\u00f3 que influye en el efecto de 3CLpro sobre la funci\u00f3n de las prote\u00ednas reguladoras. Los resultados demostraron que IPS-1, TBK1, IKK\u03b5, IRF3, e IRF7 activaban fuertemente la expresi\u00f3n de IFN\u03b2, y ERIS activaba d\u00e9bilmente la expresi\u00f3n de IFN\u03b2. MERS-CoV 3CLpro inhibe el nivel de expresi\u00f3n de interfer\u00f3n activado por los reguladores de la v\u00eda en diversos grados (FIG. 5). Los resultados anteriores indican que la proteasa tipo 3C codificada por el coronavirus MERS es un antagonista multifuncional de interfer\u00f3n."},{"source":"\u00a01.3CLpro is a novel IFN antagonist protein encoded by human coronavirus: (1) It was found that MERS/SARS/NL633CLpro can inhibit RIG-IN-mediated and intracellular interferon expression stimulated by Sendai virus, enzyme-linked immunosorbent assay and real-time The quantitative PCR test results further confirmed the above characteristics. (2) It was found that MERS-CoV 3CLpro significantly inhibited the expression of interferon activated by IPS-1/ERIS/TBK1/IRF3/IRF7; (3) it was found that MERS-CoV 3CLpro two protease mutants C3395A and H3288A did not inhibit IFN expression. , indicating that the interferon antagonistic activity of 3CLpro is dependent on the protease catalytically active sites C3395 and H3288.","target":"1. CLpro es una nueva prote\u00edna antagonista de IFN codificada por coronavirus humano: (1) Se encontr\u00f3 que ambos MERS/SARS/NL63 3CLpro inhiben la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n mediada por RIG-IN e intracelular estimulada por el virus Sendai, y el ensayo de inmunosorbente unido a enzima en tiempo real. Los resultados del test PCR cuantitativo confirmaron adicionalmente las caracter\u00edsticas anteriores. (2) Se encontr\u00f3 que MERS-CoV 3CLpro inhib\u00eda significativamente la expresi\u00f3n de interfer\u00f3n activada por IPS-1 / ERIS / TBK1 / IRF3 / IRF7; (3) Se encontr\u00f3 que dos mutantes activos de la proteasa MERS-CoV 3CLpro, C3395A y H3288A no inhib\u00edan la expresi\u00f3n de IFN, indicando que la actividad antagonista de interfer\u00f3n de 3CLpro depende de los sitios de la proteasa catal\u00edticamente activos C3395 y H3288."},{"source":"CLAIMS\n1.3C-like proteases are used as non-diagnostic/therapeutic purposes for deubiquitinating enzymes;The 3C-like protease is substantially homologous to the full length sequence shown in SEQ ID NO: 1, and is derived from Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) and has protease catalytic activity.","target":"REIVINDICACIONES\n1. Se utilizan proteasas tipo 3C con prop\u00f3sitos no-diagn\u00f3sticos/terap\u00e9uticos para enzimas desubiquitinantes; la proteasa tipo 3C es sustancialmente hom\u00f3loga a la secuencia de longitud total representada en SEQ ID NO: 1, y se deriva del Coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV) y tiene actividad catal\u00edtica de proteasa."},{"source":"10. The use according to claim 9, wherein the interferon pathway disease is selected from the group consisting of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), ankylosing spondylitis, arthritis, dermatomyositis (DM), aplastic anemia, and Behcet's disease. Disease, diabetes, graft versus host disease, Graves' disease, hemolytic anemia, hypogammaglobulinemia, high IgE syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), multiple sclerosis (MS), Myasthenia gravis, psoriasis, lupus, and any combination thereof.","target":"10. El uso conforme a la reivindicaci\u00f3n 9, en donde la enfermedad de la v\u00eda del interfer\u00f3n se selecciona del grupo constituido por s\u00edndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), espondilitis anquilosante, artritis, dermatomiositis (DM), anemia apl\u00e1stica, enfermedad de Behcet, diabetes, enfermedad del injerto frente al hospedador, enfermedad de Graves, anemia hemol\u00edtica, hipogammaglobulinemia, s\u00edndrome de IgE alta, p\u00farpura trombocitop\u00e9nica idiop\u00e1tica (ITP), esclerosis m\u00faltiple (MS), miastenia gravis, psoriasis, lupus, y cualquier combinaci\u00f3n de los mismos."},{"source":"\u00a0SEQUENCE LISTING\n\u00a0<110> Military Medical Research Institute of the Chinese Academy of Military Sciences\n\u00a0<120> Use of MERS-CoV 3CLpro as a deubiquitinating enzyme and an interferon inhibitor","target":"LISTA DE SECUENCIAS\n\u00a0<110> Instituto Militar de Investigaci\u00f3n M\u00e9dica de la Academia China de Ciencias Militares\n\u00a0<120> Uso de MERS-CoV 3CLpro como enzima desubiquitinante e inhibidor de interfer\u00f3n"}]
CN110257357A
Aplicación de MERS-CoV 3CLpro (proteasa similar al coronavirus 3C del síndrome respiratorio de Oriente Medio) como enzima desubiquitinante e inhibidor de interferón
La invención se refiere al campo de la biomedicina, en particular a la aplicación de MERS-CoV 3CLpro (proteasa similar al coronavirus 3C del síndrome respiratorio de Oriente Medio) como enzima desubiquitinante e inhibidor de interferón. La invención proporciona una nueva enzima desubiquitinante e inhibidora de interferón; se puede ampliar la nueva comprensión de la funcionalidad de la proteinasa del coronavirus humano. Puede proporcionar una base teórica para la investigación sobre coronavirus y la inmunización antiviral natural del huésped y la investigación sobre medicamentos antivirales que utilizan proteinasa viral como objetivo.
[{"source":"Description\nTechnical field\n\nThe present invention relates to the fields of medicinal chemistry and medicinal therapy, and particularly to ketoamide compounds as coronavirus or Ebola virus inhibitors, methods for preparing the same, pharmaceutical compositions containing such compounds, and uses thereof.\n","target":"DESCRIPCI\u00d3N\nCampo t\u00e9cnico\nLa presente invenci\u00f3n se refiere a los campos de la qu\u00edmica m\u00e9dica y la terapia m\u00e9dica, y particularmente a compuestos de cetoamida como inhibidores de coronavirus o virus \u00c9bola, m\u00e9todos para la preparaci\u00f3n de los mismos, composiciones farmac\u00e9uticas que contienen tales compuestos, y usos de los mismos."},{"source":"In the present invention, the term \"aromatic heterocycle\" or \"heteroaryl\" has the same meaning and refers to a heteroaromatic group containing one to more heteroatoms. For example, \"C3-C20 heteroaryl\" refers to an aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and 3-20 carbon atoms. Non-limiting examples include: furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like. The heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring. Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted.","target":"En la presente invenci\u00f3n, las expresiones \"heterociclo arom\u00e1tico\" o \"heteroarilo\" tienen el mismo significado y se refiere a un grupo heteroarom\u00e1tico que contiene uno o m\u00e1s hetero\u00e1tomos. Por ejemplo, \"heteroarilo C3-C20\" se refiere a un anillo arom\u00e1tico heteroc\u00edclico que contiene 1 a 4 hetero\u00e1tomos seleccionados de ox\u00edgeno, azufre, y nitr\u00f3geno, y 3-20 \u00e1tomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen: furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, y an\u00e1logos. El anillo heteroarilo puede estar condensado con un anillo arilo, heteroc\u00edclico o cicloalquilo, en donde el anillo conectado a la estructura parental es un anillo heteroarilo. El heteroarilo puede estar sustituido o insustituido opcionalmente."},{"source":"As used herein, the term \"pharmaceutically acceptable salt\" refers to a salt of a compound of the present invention and an acid or base suitable for use as a medicament. Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts. One preferred class of salts is the salt of a compound of the present invention with an acid. Suitable acids for forming salts include, but are not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, aminosulfonic acid, phosphoric acid, and other inorganic acids; citric acid, tartaric acid, lactic acid, pyruvate, acetic acid, and benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, Organic acids such as stearic acid, acetic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, salicylic acid, glutamic acid, ascorbic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, 2-acetoxybenzoic acid, and isethionic acid And amino acids such as proline, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.","target":"Como se utiliza en esta memoria, la expresi\u00f3n \"sal farmac\u00e9uticamente aceptable\" se refiere a una sal de un compuesto de la presente invenci\u00f3n y un \u00e1cido o base adecuado/a para uso como medicamento. Las sales farmac\u00e9uticamente aceptables incluyen sales inorg\u00e1nicas y org\u00e1nicas. Una clase preferida de sales es la sal de un compuesto de la invenci\u00f3n con un \u00e1cido. \u00c1cidos adecuados para formar sales incluyen, pero sin car\u00e1cter limitante: \u00e1cido clorh\u00eddrico, \u00e1cido bromh\u00eddrico, \u00e1cido fluorh\u00eddrico, \u00e1cido sulf\u00farico, \u00e1cido n\u00edtrico, \u00e1cido aminosulf\u00f3nico, \u00e1cido fosf\u00f3nico, y otros \u00e1cidos inorg\u00e1nicos; \u00e1cido c\u00edtrico, \u00e1cido tart\u00e1rico, \u00e1cido l\u00e1ctico, \u00e1cido pir\u00favico, \u00e1cido ac\u00e9tico, y \u00e1cido bencenosulf\u00f3nico, \u00e1cido p-toluenosulf\u00f3nico, \u00e1cido metanosulf\u00f3nico, \u00e1cido naftalenosulf\u00f3nico, \u00e1cido etanosulf\u00f3nico, \u00e1cido naftalenodisulf\u00f3nico, \u00e1cido maleico, \u00e1cido m\u00e1lico, \u00e1cido mal\u00f3nico, \u00e1cido fum\u00e1rico, \u00e1cido succ\u00ednico, \u00e1cido propi\u00f3nico, \u00e1cido ox\u00e1lico, \u00e1cido trifluoroac\u00e9tico, \u00e1cidos org\u00e1nicos tales como \u00e1cido este\u00e1rico, \u00e1cido ac\u00e9tico, \u00e1cido hidroximaleico, \u00e1cido fenilac\u00e9tico, \u00e1cido benzoico, \u00e1cido salic\u00edlico, \u00e1cido glut\u00e1mico, \u00e1cido asc\u00f3rbico, \u00e1cido p-aminobencenosulf\u00f3nico, \u00e1cido 2-acetoxibenzoico, y \u00e1cido iseti\u00f3nico, y amino\u00e1cidos tales como prolina, fenilalanina, \u00e1cido asp\u00e1rtico, y \u00e1cido glut\u00e1mico."},{"source":"Los compuestos conforme a la presente invenci\u00f3n como se han descrito anteriormente pueden utilizarse cl\u00ednicamente en mam\u00edferos, con inclusi\u00f3n de humanos y otros animales, y se pueden administrar por v\u00eda del tracto oral, nasal, d\u00e9rmico, pulmonar, o gastrointestinal, y m\u00e1s preferiblemente por v\u00eda oral. La dosis diaria es preferiblemente 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal, tomada una sola vez, o dividida en 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. Con indiferencia del m\u00e9todo de administraci\u00f3n, la dosificaci\u00f3n \u00f3ptima para un individuo depender\u00eda del tratamiento espec\u00edfico. El mismo comienza usualmente con una dosis peque\u00f1a, aumentando gradualmente la dosis hasta que se encuentra la dosis m\u00e1s adecuada. Por supuesto, la dosificaci\u00f3n espec\u00edfica deber\u00eda considerar tambi\u00e9n factores tales como la v\u00eda de administraci\u00f3n, la salud del paciente, etc., los cuales est\u00e1n todos ellos dentro de la destreza de un m\u00e9dico experto.\n","target":"Los compuestos conforme a la presente invenci\u00f3n como se han descrito anteriormente pueden utilizarse cl\u00ednicamente en mam\u00edferos, con inclusi\u00f3n de humanos y otros animales, y se pueden administrar por v\u00eda del tracto oral, nasal, d\u00e9rmico, pulmonar, o gastrointestinal, y m\u00e1s preferiblemente por v\u00eda oral. La dosis diaria es preferiblemente 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal, tomada una sola vez, o dividida en 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. Con indiferencia del m\u00e9todo de administraci\u00f3n, la dosificaci\u00f3n \u00f3ptima para un individuo depender\u00eda del tratamiento espec\u00edfico. El mismo comienza usualmente con una dosis peque\u00f1a, aumentando gradualmente la dosis hasta que se encuentra la dosis m\u00e1s adecuada. Por supuesto, la dosificaci\u00f3n espec\u00edfica deber\u00eda considerar tambi\u00e9n factores tales como la v\u00eda de administraci\u00f3n, la salud del paciente, etc., los cuales est\u00e1n todos ellos dentro de la destreza de un m\u00e9dico experto.\n"},{"source":"Example 4 N-((S) -3-cyclohexyl-1-(((S) -4- (neopentylamino) -3,4-dione-1-((S) -2-oxo Pyrrolidin-3-yl) but-2-yl) amino) -3-cyclohexyl-1-oxoprop-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (A4)\n1\u00a0H NMR (500MHz, Chloroform) \u03b4 8.46 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 ( s, 1H), 6.16 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 1.48 (dt, J = 16.0, 8.0Hz, 5H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.09-1.05 (m, 9H).\n","target":"\u00a0Ejemplo 4. N-((S) 3-ciclohexil-1-(((S)-4-(neopentilamino)-3,4-diona-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)-but-2-il)-amino)-3-ciclohexil-1-oxoprop-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (A4)\n\u00a01HNMR (500MHz, Cloroformo) \u03b4 8,46 (s, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s , 1H), 6,16 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,44 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,92 (s, 1H), 1,75-1,68 (m, 4H), 1,62 (s, 1H), 1,48 (dt, J = 16,0, 8,0Hz, 5H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,28 (s, 1H), 1,09-1,05 (m, 9H)."},{"source":"Example 50N-((S) -3-cyclohexyl-1-(((S) -4- (cyclohexylamino) -3,4-dione-1-((S) -2-oxopyrrole) Alk-3-yl) but-2-yl) amino) -1-oxo-3-phenylprop-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (A50)\n1HNMR (500MHz, Chloroform) \u03b4 8.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 25.5Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29\u20137.21 (m, 4H) , 7.14 (d, J = 3.6Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.78 ( s, 1H), 3.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.85 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.13--2.02 (m, 2H), 2.00--1.90 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.56--1.50 (m, 2H), 1.49--1.45 (m, 3H), 1.44--1.40 (m, 2H ).\n","target":"\u00a0Ejemplo 50. N-((S)-3-ciclohexil-1-(((S)-4-(ciclohexilamino)-3,4-diona-1-((S)-2-oxopirrol)-alqu-3-il)-but-2-il)-amino) 1-oxo-3-fenilprop-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (A50)\n\u00a01HNMR (500MHz, Cloroformo) \u03b4 8,35 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (d, J = 25,5Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29\u20137,21 (m, 4H) , 7,14 (d, J = 3,6Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,78 ( s, 1H), 3,46 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,85 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,13-2,02 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 3H), 1,44-1,40 (m, 2H).\n"},{"source":"Example 100 N-((S) -1-(((S) -4- (benzylamino) -3,4-dione-1-((S) -2-oxopiperidin-3-yl ) But-2-yl) amino) -4-methyl-1-oxopent-2-yl) -benzofuran-2-carboxamide (A100)\n1HNMR (500MHz, Chloroform) \u03b47.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 13.8Hz, 2H), 7.38\u20137.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.23--7.16 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.56 (s, 1H ), 4.37 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.24 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.05 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.82 (s , 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (d, J = 3.4Hz, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.09-1.00 (m, 6H).","target":"\u00a0Ejemplo 100. N-((S)-1-(((S)-4-(bencilamino)-3,4-diona-1-((S)-2-oxopiperidin-3-il)-but-2-il)-amino) 4-metil-1-oxopent-2-il)-benzofuran-2-carboxamida (A100)\n\u00a01HNMR (500MHz, Cloroformo) \u03b4 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (s, 1H) , 7,23-7,16 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,24 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,05 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 1,82 (s , 1H), 1,75 (s, 1H), 1,60 (d, J = 3,4Hz, 2H), 1,48 (s, 1H), 1,39 (s, 1H), 1,09-1,00 (m, 6H)."},{"source":"Example 150N-((S) -1-(((S) -4- (benzylamino) -3,4-dione-1-((S) -2-oxopyrrolidin-3-yl ) But-2-yl) amino) -1-oxo-3-phenylprop-2-yl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (A150)\n1HNMR (500MHz, Chloroform) \u03b47.52 (s, 5H), 7.32\u20137.14 (m, 55H), 7.13 (t, J = 1.5Hz, 1H), 7.07 (s, 5H), 6.09 (s, 5H) , 6.01 (s, 5H), 5.64 (s, 5H), 5.02 (s, 5H), 4.84 (s, 5H), 4.36 (s, 5H), 4.29 (s, 5H), 3.89\u20133.85 (m, 15H ), 3.45 (s, 5H), 3.35 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 3.11 (s, 5H), 2.93 (s, 5H), 2.19 (s, 4H), 2.10--2.04 (m, 10H), 1.92 (s, 4H).","target":"\u00a0Ejemplo 150. N-((S)-1-(((S)-4-(bencilamino)-3,4-diona-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)-but-2-il)-amino) 1-oxo-3-fenilprop-2-il) 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (A150)\n\u00a01HNMR (500MHz, Cloroformo) \u03b47,52 (s, 5H), 7,32\u20137,14 (m, 55H), 7,13 (t, J = 1,5Hz, 1H), 7,07 (s, 5H), 6,09 (s, 5H) , 6,01 (s, 5H), 5,64 (s, 5H), 5,02 (s, 5H), 4,84 (s, 5H), 4,36 (s, 5H), 4,29 (s, 5H), 3,89\u20133,85 (m, 15H), 3,45 (s, 5H), 3,35 (s, 4H), 3,17 (s, 4H), 3,11 (s, 5H), 2,93 (s, 5H), 2,19 (s, 4H), 2,10-2,04 (m, 10H), 1,92 (s, 4H)."},{"source":"Example 200 N-((S) -1-(((S) -4- (benzylamino) -3,4-dione-1-((S) -2-oxopiperidin-3-yl ) But-2-yl) amino) -3-cyclopropyl-1-oxoprop-2-yl) -1H-indole-2-carboxamide (A200)\n1\u00a0H NMR (500MHz, Chloroform) \u03b4 8.62 (s, 1H), 8.00 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (d, J = 15.0 Hz, 5H), 7.18 ( d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H ), 1.76 (s, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.11 (s, 1H), 0.45 (s, 1H), 0.13 (s, 1H).","target":"\u00a0Ejemplo 200. N-((S)-1-(((S)-4-(bencilamino)-3,4-diona-1-((S)-2-oxopiperidin-3-il)-but-2-il)-amino)-3-ciclopropil-1-oxoprop-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (A200)\n\u00a01HNMR (500MHz, Cloroformo) \u03b48,62 (s, 1H), 8,00 (d, J = 20,6Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (d, J = 15,0Hz, 5H), 7,18 (d , J = 6,9 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,33 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 3,21 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,92 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 1,76 (s, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,11 (s, 1H), 0,45 (s, 1H), 0,13 (s, 1H)."},{"source":"1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A ketoamide compound represented by Formula A, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically active metabolite thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, solvate or prodrug:\n\namong them:\nR\u00a01\u00a0and R\u00a02\u00a0are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, tritium, amino, hydroxyl, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C1-C10 Alkylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C10 alkenylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C10 alkenylene, acyl, sulfonyl;\nR\u00a03 is\u00a0selected from the group consisting of: substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkane Group, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocycloalkyl C1-C10 alkylene Group, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C3-C20 Heteroaryl C1-C10 alkylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C6 alkenylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C6 alkenylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C6 alkynylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C6 alkynylene;\nR\u00a04 is\u00a0selected from the group consisting of: substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C10 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkane Group, substituted or unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C1- C6 alkylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C6 alkenylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C6 alkynylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C1-C9 alkylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C9 alkenylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C9 alkynylene;\nWhen -NHR\u00a05\u00a0forms a ring with its adjacent-(C = O) -CH\u00a02-\u00a0, R\u00a05\u00a0is-(CH\u00a02\u00a0)\u00a0n-\u00a0, and n is 2 or 3;\nWhen -NHR\u00a05 is\u00a0not ring-formed with-(C = O) -CH\u00a02-\u00a0, R\u00a05 is\u00a0selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, tritium, amino, hydroxyl, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl , Substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl, substituted Or unsubstituted C6-C20 aryl C1-C6 alkylene, substituted or unsubstituted C6-C20 aryl C2-C6 alkenylene, substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C1-C9 alkylene , Substituted or unsubstituted C3-C20 heteroaryl C2-C9 alkenylene, acyl, sulfonyl;\nWherein, in R\u00a01\u00a0, R\u00a02\u00a0, R\u00a03\u00a0, R\u00a04,\u00a0and R\u00a05\u00a0, each of the substitutions independently refers to substitution with\u00a01\u00a0,\u00a02\u00a0,\u00a03\u00a0, or 4 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, mercapto, Nitro, cyano, amine, imine, tertiary amine, azide, C1-C8 alkyl, halo C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, halo C1-C8 alkoxy , C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkylthio, C1-C8 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl; the heterocycloalkyl and the heteroaryl each independently comprise 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, and S.","target":"REIVINDICACIONES\n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Un compuesto de cetoamida representado por la f\u00f3rmula A, su racemato, enanti\u00f3mero, diastereois\u00f3mero, o una mezcla de los mismos, o un metabolito farmac\u00e9uticamente activo, o una sal, solvato o prof\u00e1rmaco farmac\u00e9uticamente aceptable de los mismos:\n\nen donde:\nR1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo siguiente: hidr\u00f3geno, deuterio, tritio, amino, hidroxilo, grupo C1-C10 alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, cicloalquil C3-C10 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, heterocicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, heterocicloalquil C3-C10 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, arilo C6-C20 sustituido o insustituido, heteroarilo C3-C20 sustituido o insustituido, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C10, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C10, acilo, sulfonilo;\nR3 se selecciona del grupo constituido por: alquilo C1-C10 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C10 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C10 sustituido o insustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o insustituido, cicloalquil C3-C8 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, heterocicloalquilo C3-C8 sustituido o insustituido, heterocicloalquil C3-C8 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, arilo C6-C20 sustituido o insustituido, heteroarilo C3-C20 sustituido o insustituido, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C10, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C6, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C6, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquinileno C2-C6, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquinileno C2-C6;\nR4 se selecciona del grupo siguiente: alquilo C1-C10 sustituido o insustituido, alquenilo C2-C10 sustituido o insustituido, alquinilo C2-C10 sustituido o insustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, heterocicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, arilo C6-C20 sustituido o insustituido, heteroarilo C3-C20 sustituido o insustituido, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C6, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C6, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquinileno C2-C6, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C9, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C9, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquinileno C2-C9;\ncuando -NHR5 forma un anillo con su -(C = O)-CH2 -adyacente, R5 es-(CH2) n- y n es 2 \u00f3 3;\ncuando -NHR5 no forma un anillo con -(C = O)-CH2-, R5 se selecciona del grupo siguiente: hidr\u00f3geno, deuterio, tritio, amino, hidroxilo, alquilo C1-C10 sustituido o insustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, heterocicloalquilo C3-C10 sustituido o insustituido, arilo C6-C20 sustituido o insustituido, heteroarilo C3-C20 sustituido o insustituido, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C6, aril C6-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C6, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquileno C1-C9, heteroaril C3-C20 sustituido o insustituido-alquenileno C2-C9, acilo, sulfonilo;\nen donde, en R1, R2, R3, R4, y R5, las sustituciones representan cada una independientemente sustituci\u00f3n con 1, 2, 3, \u00f3 4 sustituyentes seleccionados del grupo siguiente: hal\u00f3geno, hidroxi, tiol, nitro, ciano, amina, imina, amina terciaria, azida, alquilo C1-C8, halo-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halo-alcoxi C1-C8, alcano C1-C6 carbonilo, alquiltio C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C8, trifluorometilo; el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen cada uno independientemente 1, 2, 3 \u00f3 4 hetero\u00e1tomos seleccionados de N, O, S."}]
CN110818691A (as WO2020030143)
Ketoamide compounds, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
Abstract
A ketoamide compound and a preparation method, a pharmaceutical composition, and a use thereof. Specifically, the ketoamide compound shown in formula (A), a racemate, an enantiomer, or a diastereoisomer thereof, or any mixture of same, or a pharmaceutically active metabolite thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof. The ketoamide compound can effectively inhibit coronavirus or Ebola virus, and thereby implement the prevention or treatment of diseases related to coronavirus or diseases related to Ebola virus.
[{"source":"STATEMENT REGARDING FEDERALLY SPONSORED RESEARCH\n\u00a0This invention was made with Government support under contract (Contract No. HHSN272201600035C), NIH MARC T34-GM008574 (JEG) awarded by National Institute of Allergy and Infectious Diseases, part of the National Institutes of Health. The Government has certain rights in this invention.\nBACKGROUND\n\u00a0Current vaccination protocols typically require administration of a priming parental vaccination and subsequent boosting parental vaccinations. These vaccinations commonly produce a serum response in the subject. One problem with such regimes is they produce only serum response and the multiple subsequent vaccinations cause issues with compliance with the regime and access to multiple vaccination protocols where administered to subjects in remote areas.","target":"Declaraci\u00f3n Concerniente a una Investigaci\u00f3n Patrocinada Federalmente\nEsta invenci\u00f3n se llev\u00f3 a cabo con respaldo del gobierno bajo contrato (Contrato No. HHSN272201600035C), NIH MARC T34-GM008574 (JEG) patrocinado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases, parte de los National Institutes of Health. El Gobierno tiene ciertos derechos en esta invenci\u00f3n.\nAntecedentes\nLos protocolos de vacunaci\u00f3n actuales requieren t\u00edpicamente la administraci\u00f3n de una vacunaci\u00f3n parenteral primaria y vacunaciones parenterales de refuerzo subsiguientes. Estas vacunaciones producen com\u00fanmente una respuesta s\u00e9rica en el individuo. Un problema con tales reg\u00edmenes es que los mismos producen \u00fanicamente respuesta s\u00e9rica y las vacunas m\u00faltiples subsiguientes causan problemas de cumplimiento con el r\u00e9gimen y acceso a protocolos de vacunaci\u00f3n m\u00faltiple cuando se administran a individuos en \u00e1reas remotas."},{"source":"\u00a0Nucleic acids include those that encode an entire polypeptide or produce an RNA sequence as well as those that encode a subsequence of the polypeptide or RNA or produce a fragment of an interfering RNA. For example, the process includes nucleic acids that encode a polypeptide or RNA which is not full-length but nonetheless has protective activity. The methods include not only nucleic acids that include the nucleotide sequences as set forth herein, but also nucleic acids that are substantially identical to, correspond to, or substantially complementary to, the exemplified embodiments. For example, the processes includes nucleic acids that include a nucleotide sequence that is at least about 70% identical to one that is set forth herein, more preferably at least 75%, still more preferably at least 80%, more preferably at least 85%, 86%, 87%, 88%, 89% still more preferably at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, and even more preferably at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% identical (or any percentage in between) to an exemplified nucleotide sequence. The nucleotide sequence may be modified as described previously, so long as any polypeptide encoded or RNA or dsRNA produced is capable of inducing the generation of a protective response.","target":"Los \u00e1cidos nucleicos incluyen aqu\u00e9llos que codifican un polip\u00e9ptido entero o producen una secuencia de RNA, as\u00ed como aqu\u00e9llos que codifican una subsecuencia del polip\u00e9ptido o RNA o producen un fragmento de un RNA interferente. Por ejemplo, el proceso incluye \u00e1cidos nucleicos que codifican un polip\u00e9ptido o RNA que no tiene la longitud total, pero tiene sin embargo actividad protectora. Los m\u00e9todos incluyen no s\u00f3lo \u00e1cidos nucleicos que incluyen las secuencias de nucle\u00f3tidos indicadas en esta memoria, sino tambi\u00e9n \u00e1cidos nucleicos que son sustancialmente id\u00e9nticos a, corresponden a, o son sustancialmente complementarios a las realizaciones ilustradas como ejemplo. Por ejemplo, los procesos incluyen \u00e1cidos nucleicos que incluyen una secuencia de nucle\u00f3tidos que es al menos aproximadamente 70% id\u00e9ntica a una indicada en esta memoria, m\u00e1s preferiblemente al menos 75%, todav\u00eda m\u00e1s preferiblemente al menos 80%, m\u00e1s preferiblemente al menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, todav\u00eda m\u00e1s preferiblemente al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, y a\u00fan m\u00e1s preferiblemente al menos aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% (o cualquier porcentaje intermedio) id\u00e9ntica a una secuencia de nucle\u00f3tidos ilustrada como ejemplo. La secuencia de nucle\u00f3tidos puede estar modificada como se describe anteriormente, siempre que cualquier polip\u00e9ptido codificado o RNA o dsRNA producido sea capaz de inducir la generaci\u00f3n de una respuesta protectora."},{"source":"A la vista del fuerte aumento de IgA proporcionado por Advax\u2122 cuando se a\u00f1ade el mismo a las obleas (FIG. 4), la opini\u00f3n de los inventores es que podr\u00edan alcanzarse niveles de IgA mucosales comparables a la inyecci\u00f3n primaria con dos refuerzos orales en s\u00f3lo dos dosis si una vacuna inyectada se aparease con una oblea oral que contuviera niveles \u00f3ptimos de Advax\u2122. En resumen, una vacuna de dos dosis inyecci\u00f3n/oral apareada produce una respuesta s\u00e9rica de IgG comparable y una respuesta de IgA mucosal y s\u00e9rica superior con relaci\u00f3n a la vacuna de tres dosis inyectadas que se comercializa actualmente.","target":"A la vista del fuerte aumento de IgA proporcionado por Advax\u2122 cuando se a\u00f1ade el mismo a las obleas (FIG. 4), la opini\u00f3n de los inventores es que podr\u00edan alcanzarse niveles de IgA mucosales comparables a la inyecci\u00f3n primaria con dos refuerzos orales en s\u00f3lo dos dosis si una vacuna inyectada se aparease con una oblea oral que contuviera niveles \u00f3ptimos de Advax\u2122. En resumen, una vacuna de dos dosis inyecci\u00f3n/oral apareada produce una respuesta s\u00e9rica de IgG comparable y una respuesta de IgA mucosal y s\u00e9rica superior con relaci\u00f3n a la vacuna de tres dosis inyectadas que se comercializa actualmente."},{"source":"\u00a0E.coli -derived Ag2 was purified as previously described', with some modifications. In brief,\u00a0E. coli containing the Ag2-expression plasmid were grown at 37\u00b0 C. overnight in LB medium with antibiotic. This transformed bacterium overexpressed a thioredoxin-His(6\u00d7)-Ag2 fusion protein with a thrombin cleavage site between His(6\u00d7) and Ag2. The seed culture was used to inoculate two 1 L flasks containing 250 mL MagicMedia (ThermoFisher Scientific, Waltham, Mass.) with antibiotic and grown overnight. The cell pellets were harvested, ground with liquid nitrogen, resuspended in PBS, and treated with DNAseI. The pellet was then resuspended in 8M urea and centrifuged to collect the supernatant. The supernatant was then adjusted to 2M urea and the extract was loaded onto a Ni-NTA His-bind resin (Novagen). After washing with the same buffer, the column was treated with thrombin and the Ag2 was released from the column. The Ag2 in the eluate was confirmed by Coomassie gel electrophoresis. This material was then sent to Pacific Immunology to make rabbit polyclonal antibodies. The final bleed was used for all analysis.","target":"Ag2 derivado de E. Coli se purific\u00f3 como se ha descrito anteriormente, con algunas modificaciones. Resumidamente, E. Coli que conten\u00edan el pl\u00e1smido de expresi\u00f3n de Ag2 se cultivaron a 37\u00b0C, durante una noche en medio LB con antibi\u00f3tico. Esta bacteria transformada sobreexpresaba una prote\u00edna de fusi\u00f3n tiorredoxina-His(6x)-Ag2 con un sitio de escisi\u00f3n de trombina entre His(6x) y Ag2. El cultivo de semillas se utiliz\u00f3 para inocular dos matraces de 1 L que conten\u00edan 250 mL de MagicMedia (ThermoFisher Scientific, Waltham, Mass.) con antibi\u00f3tico que se dejaron en cultivo durante una noche. Los sedimentos de c\u00e9lulas se recogieron, se trituraron con nitr\u00f3geno l\u00edquido, se resuspendieron en PBS, y se trataron con DNAsaI. El sedimento se resuspendi\u00f3 luego en urea 8M y se centrifug\u00f3 para recoger el sobrenadante. El sobrenadante se ajust\u00f3 luego a urea 2M y el extracto se carg\u00f3 en una resina Ni-NTA His-bind (Novagen). Despu\u00e9s de lavado con el mismo tamp\u00f3n, la columna se trat\u00f3 con trombina y Ag2 se desprendi\u00f3 de la columna. El Ag2 contenido en el eluato se confirm\u00f3 por electroforesis en gel Coomassie. Este material se envi\u00f3 luego a Pacific Immunology para producir anticuerpos policlonales de conejo. Para todos los an\u00e1lisis se utiliz\u00f3 la extracci\u00f3n final."},{"source":"\u00a0Western blot analysis was further used to determine protein integrity and the size of the recombinant Ag2 produced in maize. The results of representative seed extracts from selected constructs show all of the maize-derived Ag2 displayed a major band just slightly smaller in molecular weight to the\u00a0E. coli -derived Ag2 with the exception of VFF that contains the LT-B fusion protein, which accounts for the much larger size.","target":"Se utiliz\u00f3 ulteriormente el an\u00e1lisis por transferencia Western para determinar la integridad de las prote\u00ednas y el tama\u00f1o de Ag2 recombinante producido en ma\u00edz. Los resultados de extractos de semillas representativos de constructos seleccionados indican que la totalidad de Ag2 derivado de ma\u00edz exhib\u00eda una banda principal s\u00f3lo ligeramente menor en peso molecular al Ag2 derivado de E. Coli, con la excepci\u00f3n de VFF, que contiene la prote\u00edna de fusi\u00f3n LT-B, que representa el tama\u00f1o mucho mayor."},{"source":"\u00a0All indications to date suggest that maize could be a useful host to accumulate the Ag2 but a much more in depth physical characterization is needed. Prior to undertaking this detailed study, we wished to investigate a key assumption; specifically, is the immune response elicited with maize-produced material comparable to that of Ag2 made in microbes. When the purified maize-produced Ag2 was compared with the bacterial produced Ag2, both showed a reduction in the fungal burden after challenge when administered in GCPs subcutaneously. A more detailed study is required to understand whether there are quantitative differences however the maize-derived material appears to be an effective immunogen.","target":"Todas las indicaciones hasta la fecha sugieren que el ma\u00edz podr\u00eda ser un hu\u00e9sped \u00fatil para acumular Ag2, pero es necesaria una identificaci\u00f3n f\u00edsica mucho m\u00e1s profunda. Antes de emprender este estudio detallado, se quiso investigar una hip\u00f3tesis importante; espec\u00edficamente, si la respuesta inmune suscitada con material producido a partir de ma\u00edz es comparable a la de Ag2 producido en microbios. Cuando se compar\u00f3 el Ag2 purificado producido en ma\u00edz con el Ag2 producido en bacterias, ambos mostraban una reducci\u00f3n en la carga f\u00fangica despu\u00e9s del enfrentamiento cuando se administraron subcut\u00e1neamente en GCPs. Es necesario un estudio m\u00e1s detallado para comprender si existen diferencias cuantitativas; sin embargo, el material derivado de ma\u00edz parece ser un inmun\u00f3geno eficaz."},{"source":"\u00a0The combination of GCPs and oral wafers may have had an improvement over injected doses alone however, due to the fact that immune response detection methods used were saturated in the FKS challenge study, it was not possible to determine whether this was significant. However, the reduction of the loss of body weight when challenged confirms that this is a more efficacious approach. With the future abundance of Ag2-grain, more detailed studies will be undertaken to evaluate the effect of higher concentrations of orally administered wafers and maize-derived Ag2 loaded into GCPs.","target":"La combinaci\u00f3n de GCPs y obleas orales puede haber producido una mejora sobre las dosis inyectadas solas; sin embargo, debido al hecho de que los m\u00e9todos de detecci\u00f3n de la respuesta inmune utilizados estaban saturados en el estudio del enfrentamiento a FKS, no fue posible determinar si esto era significativo. No obstante, la reducci\u00f3n de la p\u00e9rdida de peso corporal despu\u00e9s del enfrentamiento confirma que \u00e9ste es un enfoque m\u00e1s eficaz. Con la abundancia futura de grano Ag2, se emprender\u00e1n estudios m\u00e1s detallados a fin de evaluar el efecto de las mayores concentraciones de Ag2 en obleas administradas oralmente y derivadas de ma\u00edz, cargadas en GCPs."},{"source":"Conclusion\n\u00a0High levels of Ag2 in maize grain have been developed which promise to produce Ag2 at concentrations of grams of Ag2/kg grain. These lines have the potential for economically feasible production of the protein for a commercial vaccine. Promising data have been generated in the mouse model to indicate that the maize-produced Ag2 protein can provide protection from the pathogen. Additional studies are required to; a) optimize Ag2 accumulation in maize, b) develop an efficient purification process, c) characterize the Ag2 from maize and d) develop the optimal vaccination regime.","target":"Conclusi\u00f3n\nSe han desarrollado niveles elevados de Ag2 en ma\u00edz en grano, que prometen producir Ag2 a concentraciones de gramos de Ag2/kg de grano. Estos linajes tienen el potencial para una producci\u00f3n econ\u00f3micamente factible de la prote\u00edna para una vacuna comercial. Se han generado datos prometedores en el modelo de rat\u00f3n que indican que la prote\u00edna Ag2 producida en ma\u00edz puede proporcionar protecci\u00f3n contra el pat\u00f3geno. Se requieren estudios adicionales para: a) optimizar la acumulaci\u00f3n de Ag2 en el ma\u00edz, b) desarrollar un proceso de purificaci\u00f3n eficiente, c) identificar el Ag2 de ma\u00edz y d) desarrollar el r\u00e9gimen de vacunaci\u00f3n \u00f3ptimo. "},{"source":"Claims\n1. What is claimed is:\u00a01. A method of increasing a protective response to a vaccine, the method comprising, administering to an animal, a paired administration of a vaccine comprising a nucleic acid molecule and/or polypeptide of a microorganism, said administration comprising an oral administration of said vaccine and a non-oral administration of said vaccine, wherein said oral and non-oral vaccines are administered within three days from the other said administration of said vaccines producing an increased protective response compared to and animal not administered said vaccine.","target":"REIVINDICACIONES\n1.Un m\u00e9todo de aumentar una respuesta protectora a una vacuna, comprendiendo el m\u00e9todo administrar a un animal una administraci\u00f3n apareada de una vacuna que comprende una mol\u00e9cula de \u00e1cido nucleico y/o un polip\u00e9ptido de un microorganismo, comprendiendo dicha administraci\u00f3n una administraci\u00f3n oral de dicha vacuna y una administraci\u00f3n no oral de dicha vacuna, en donde dichas vacunas oral y no oral se administran dentro de tres d\u00edas una de otra de la administraci\u00f3n de dichas vacunas y produciendo la administraci\u00f3n de dichas vacunas una respuesta protectora aumentada comparada con un animal al que no se administra dicha vacuna."},{"source":"20. A method of increasing a protective response to a vaccine, the method comprising administering to an animal an adjuvant comprising a microcrystalline polysaccharide-based adjuvant derived from delta inulin.","target":"20.Un m\u00e9todo de aumento de una respuesta protectora a una vacuna, comprendiendo el m\u00e9todo administrar a un animal un adyuvante que comprende un adyuvante basado en polisac\u00e1rido microcristalino derivado de delta inulina."}]
US2020009246A1
Métodos y composiciones para aumentar la respuesta inmunitaria a las vacunas
Se proporcionan métodos de vacunación de animales. En una realización, una administración pareada de una vacuna cebadora proporciona la administración no oral de una vacuna y una administración oral de la vacuna y puede ir seguida de una administración pareada de una vacuna de refuerzo de una administración no oral y una administración oral. Las formas de realización proporcionan la administración oral y no oral con una diferencia de tres días entre sí. Los métodos proporcionan una respuesta protectora mejorada en un animal en comparación con la administración de una vacuna cebadora administrada por vía no oral seguida de tres vacunas de refuerzo administradas por vía no oral. Se proporciona un adyuvante que está basado en un polisacárido microcristalino derivado de delta inulina.
[{"source":"\u00a0Technical field\n\u00a0The invention relates to the technical field of medical protection, in particular to a monitoring system and method for putting on and taking off protective equipment.","target":"Campo t\u00e9cnico\nLa invenci\u00f3n se refiere al campo t\u00e9cnico de la protecci\u00f3n m\u00e9dica, en particular a un sistema de monitorizaci\u00f3n y un m\u00e9todo para puesta y retirada de equipo de protecci\u00f3n ."},{"source":"\u00a0The monitoring system for putting on and taking off protective equipment in this solution includes a server and an RFID reader communicating with the server; it also includes an RFID tag set on the outer surface of the protective equipment; the RFID tag includes an anti-reading layer set from the outside to the inside And the label body; the anti-reading layer is used to detach from the label body when the protective equipment is removed.","target":"El sistema de monitorizaci\u00f3n para puesta y retirada del equipo de protecci\u00f3n en esta soluci\u00f3n incluye un servidor y un lector RFID que se comunica con el servidor;\u00a0 incluye tambi\u00e9n una etiqueta RFID colocada en la superficie exterior del equipo de protecci\u00f3n ;\u00a0la etiqueta RFID incluye una capa anti-lectura establecida desde el exterior hacia el interior y el cuerpo de la etiqueta;\u00a0la capa anti-lectura se utiliza para desprenderse del cuerpo de la etiqueta cuando se retira el equipo de protecci\u00f3n ."},{"source":"\u00a0Accelerometers, gyroscopes and pressure sensors are commonly used wearable sensors and motion sensors, which help to accurately recognize hand movements.","target":"Los aceler\u00f3metros, giroscopios y sensores de presi\u00f3n son sensores port\u00e1tiles y sensores de movimiento de uso com\u00fan, que ayudan a reconocer con precisi\u00f3n los movimientos de las manos."},{"source":"\u00a0Step 1: Wear protective equipment, and stick the RFID tag with the anti-reading layer attached to the outer surface of the tag body on the outer surface of each protective equipment one by one;","target":"Paso 1: Puesta del equipo de protecci\u00f3n y pegado de la etiqueta RFID con la capa anti-lectura adherida a la superficie exterior del cuerpo de la etiqueta en la superficie exterior de cada equipo de protecci\u00f3n uno por uno;"},{"source":"\u00a0Further, between step 1 and step 2, wear a wearable device on the arm, and the wearable device monitors the hand movement to form movement data and transmits it to the server. The server judges whether the hand movement during the putting on and taking off process according to the preset movement data range Error; if the server judges that the hand movement is wrong, it will alarm through the alarm device.","target":"Adicionalmente, entre el paso 1 y el paso 2, se lleva en el brazo un dispositivo port\u00e1til, y el dispositivo port\u00e1til supervisa el movimiento de las manos para configurar datos de movimiento y los transmite al servidor.\u00a0El servidor juzga si el movimiento de las manos durante el proceso de puesta y retirada conforme al intervalo de datos de movimiento preestablecido contiene alg\u00fan error;\u00a0si el servidor considera que el movimiento de las manos es incorrecto, emitir\u00e1 una alarma mediante el dispositivo de alarma."},{"source":"\u00a0The RFID tag 4 is pasted on the outer surface of each protective equipment 5. The RFID tag 4 is preferably an RFID tag 4 that can physically control the reading state. When the protective equipment 5 is put on and removed, the RFID tag 4 can be between the shielding state and the readable state Conversion.","target":"La etiqueta RFID 4 est\u00e1 pegada en la superficie exterior de cada equipo de protecci\u00f3n 5. La etiqueta RFID 4 es preferiblemente una etiqueta RFID 4 que puede monitorizar f\u00edsicamente el estado de lectura.\u00a0Cuando el equipo de protecci\u00f3n 5 se pone y se retira, la etiqueta RFID 4 puede estar entre el estado de blindaje y el estado de conversi\u00f3n legible."},{"source":"\u00a0S2, RFID tags 4 are attached to the outer surface of the protective equipment 5, such as protective masks, protective clothing, goggles, and sterile gloves, etc., and each RFID tag 4 corresponds to the protective equipment 5 one-to-one. When wearing protective equipment 5, the anti-reading layer of the RFID tag 4 is attached to the tag body, and the anti-reading layer will shield the electromagnetic signal emitted by the antenna of the RFID reader 2 so that the RFID reader 2 cannot read the RFID tag 4; When the protective equipment 5 is removed, the anti-reading layer of the RFID tag 4 is separated from the tag body during the removal of the protective equipment 5. The RFID reader 2 can identify the RFID tag 4 and read the information of the RFID tag 4 as the equipment data upload server 1. Server 1 will record the tag reading time and determine whether the sequence of removing the protective equipment 5 is correct. If there is an error, it will give an early warning through the alarm device connected to Server 1 and prompt corrective measures. The alarm device is generally an existing equipment such as a display screen and a loudspeaker installed in the space of the monitoring area, and the connection of the remaining server 1 is an existing technology, which is not repeated here.","target":"S2, las etiquetas RFID 4 se adhieren a la superficie exterior del equipo de protecci\u00f3n 5, tal como m\u00e1scaras protectoras, ropa protectora, gafas y guantes est\u00e9riles, etc., y cada etiqueta RFID 4 corresponde al equipo de protecci\u00f3n 5 uno por uno. Cuando se lleva puesto el equipo de protecci\u00f3n 5, la capa anti-lectura de la etiqueta RFID 4 se une al cuerpo de la etiqueta, y la capa anti-lectura apantallar\u00e1 la se\u00f1al electromagn\u00e9tica emitida por la antena del lector RFID 2 de tal modo que el lector RFID 2 no puede leer la etiqueta RFID 4;\u00a0cuando se retira el equipo de protecci\u00f3n 5, la capa anti-lectura de la etiqueta RFID 4 se separa del cuerpo de la etiqueta durante la retirada del equipo protector 5. El lector RFID 2 puede identificar la etiqueta RFID 4 y leer la informaci\u00f3n de la etiqueta RFID 4 a medida que los datos del equipo se cargan al servidor 1. El servidor 1 registrar\u00e1 el tiempo de lectura de la etiqueta y determinar\u00e1 si la secuencia de retirada del equipo de protecci\u00f3n 5 es correcta.\u00a0Si existe error, el servidor 1 emitir\u00e1 una advertencia temprana mediante el dispositivo de alarma conectado al mismo y solicitar\u00e1 medidas correctivas. El dispositivo de alarma es generalmente un equipo existente tal como una pantalla de visualizaci\u00f3n y un altavoz instalados en el espacio del \u00e1rea de monitorizaci\u00f3n, y la conexi\u00f3n del servidor 1 restante es una tecnolog\u00eda existente, que no se repite aqu\u00ed."},{"source":"\u00a0S2, using special postures, for example, the arm drooping naturally, determine the conversion method between the device coordinate system and the forearm coordinate system, because the acceleration and angular velocity measured by the accelerometer and gyroscope are expressed in the device coordinate system. To describe the forearm movement, Conversion of equipment coordinate system to forearm coordinate system;","target":"S2, utilizando posturas especiales, por ejemplo, con el brazo ca\u00eddo naturalmente, se determina el m\u00e9todo de conversi\u00f3n entre el sistema de coordenadas del dispositivo y el sistema de coordenadas del antebrazo, dado que la aceleraci\u00f3n y la velocidad angular medidas por el aceler\u00f3metro y el giroscopio se expresan en el sistema de coordenadas del dispositivo.\u00a0Para describir el movimiento del antebrazo, se convierte el sistema de coordenadas del equipo al sistema de coordenadas del antebrazo;"},{"source":"CLAIMS\n1. A monitoring system for putting on and taking off protective equipment includes a server and an RFID reader communicatively connected with the server; it is characterized in that it also includes an RFID tag set on the outer surface of the protective equipment; the RFID tag includes a read-prevention device set from the outside to the inside. Take the layer and the label body; the anti-read layer is used to detach from the label body when the protective equipment is removed.","target":"REIVINDICACIONES\n1. Un sistema de monitorizaci\u00f3n para puesta y retirada de equipo de protecci\u00f3n, que incluye un servidor y un lector RFID conectado comunicativamente con el servidor;\u00a0el mismo se caracteriza por que incluye tambi\u00e9n una etiqueta RFID dispuesta en la superficie exterior del equipo de protecci\u00f3n;\u00a0la etiqueta RFID incluye un dispositivo de prevenci\u00f3n de lectura establecido desde el exterior hacia el interior, que comprende la capa y el cuerpo de la etiqueta;\u00a0la capa anti-lectura se utiliza para desprenderse del cuerpo de la etiqueta cuando se retira el equipo de protecci\u00f3n ."},{"source":"10. The method for monitoring the putting on and taking off of protective equipment according to claim 8, characterized in that, between step 1 and step 2, wear a wearable device on the arm, and the wearable device monitors the hand movement and transmits the movement data to the server. According to the preset movement data range, it is judged whether the hand movement is wrong during putting on and taking off; if the server judges that the hand movement is wrong, the alarm device will alarm.\nDRAWINGS","target":"10. El m\u00e9todo para monitorizar la puesta y retirada del equipo de protecci\u00f3n de acuerdo con la reivindicaci\u00f3n 8, caracterizado por que, entre el paso 1 y el paso 2, se lleva puesto un dispositivo port\u00e1til en el brazo, y el dispositivo port\u00e1til monitoriza el movimiento de las manos y transmite los datos del movimiento al servidor;\u00a0conforme al intervalo de los datos de movimiento preestablecido, se juzga si el movimiento de las manos es incorrecto durante la puesta y retirada;\u00a0si el servidor considera que el movimiento de las manos es incorrecto, el dispositivo de alarma emitir\u00e1 una alarma.\nDIBUJOS"}]
CN111738387A
Sistema y método de control del uso y la retirada de equipo de protección
La invención se refiere al campo técnico de la protección médica y da a conocer un sistema y método de control del uso y la retirada de equipos de protección, y el sistema comprende un servidor y un lector de RFID en conexión de comunicación con el servidor. El sistema comprende también una etiqueta RFID que está dispuesta en la superficie exterior del equipo de protección, y la etiqueta RFID comprende una capa anti-lectura y un cuerpo de etiqueta que están dispuestos de fuera hacia dentro. La capa anti-lectura se utiliza para separarla del cuerpo de la etiqueta cuando se retira el equipo de protección. Según la invención, las condiciones de uso y de despegue del equipo de protección del personal médico se pueden controlar de forma inteligente y se evita eficazmente el riesgo de infección causado por errores de control humanos.
[{"source":"\u00a0The present invention relates to a binding molecule having a neutralizing activity against Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (MERS-CoV). More specifically, the present invention relates to a binding molecule having an excellent binding ability to spike protein (S protein) on the surface of MERS-CoV and having a neutralizing effect on MERS-CoV, and for preventing, treating or preventing MERS-CoV infection. Very useful for diagnosis.","target":"La presente invenci\u00f3n se refiere a una mol\u00e9cula de uni\u00f3n que tiene actividad neutralizante contra el Coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio - (MERS-CoV). M\u00e1s espec\u00edficamente, la presente invenci\u00f3n se refiere a una mol\u00e9cula de uni\u00f3n que tiene una capacidad de uni\u00f3n excelente para la prote\u00edna Spike (prote\u00edna S) en la superficie de MERS-CoV y que tiene un efecto neutralizante sobre MERS-CoV, y para el tratamiento o prevenci\u00f3n de la infecci\u00f3n de MERS-CoV, muy \u00fatil para diagn\u00f3stico."},{"source":"\u00a0i) a heavy chain variable region having at least 95% sequence identity to the heavy chain variable region of the polypeptide sequence of SEQ ID NO. 37 and b) a light chain variable region having at least 95% sequence identity to the light chain variable region of the polypeptide sequence of SEQ ID NO 38.","target":"i) Una mol\u00e9cula de uni\u00f3n que comprende a) una regi\u00f3n variable de cadena pesada que tiene al menos 95% de identidad de secuencia con la regi\u00f3n variable de cadena pesada de la secuencia del polip\u00e9ptido de SEQ ID NO 37 y b) una regi\u00f3n variable de cadena ligera que tiene al menos 95% de identidad de secuencia con la regi\u00f3n variable de cadena ligera de la secuencia del polip\u00e9ptido de SEQ ID NO: 38."},{"source":"\u00a0In the kit for diagnosing, preventing or treating the present invention, the kit container may include a solid carrier. Antibodies of the invention may be attached to a solid carrier, which solid carrier may be porous or nonporous, planar or nonplanar.","target":"En el kit para diagn\u00f3stico, prevenci\u00f3n o tratamiento de la presente invenci\u00f3n, el envase del kit puede incluir un portador s\u00f3lido. Los anticuerpos de la invenci\u00f3n pueden estar unidos a un portador s\u00f3lido, portador s\u00f3lido que puede ser poroso o no poroso, planar o no-planar"},{"source":"\u00a0Example 4: Confirmation of the binding capacity of the antibody fragment (scFv-Fc)\n\u00a0The 444 scFv-phages selected in Example 3 were then subjected to shake culture of colonies to obtain DNA, followed by analysis of sequences for antibody variable regions. Among them, 118 scFv-phages, except for clones duplicated as amino acid sequences, were cloned into a vector containing an Fc region to evaluate expression and neutralizing ability in candidate antibody animal cell lines. Fc) form. Transfection reagent was used to transfect and express F2N cells (Korea Patent No. 10-1005967, patent holder: Celltrion), and then MERS-CoV of the antibody fragment (scFv-Fc) using the culture medium. The binding ability of the three S proteins of was confirmed by ELISA. Briefly, MERS-CoV S proteins were attached to ELISA plates and the expressed antibody fragments were added. Antibodies bound to antigen were selected by washing non-binding antibodies with PBS containing 0.05% Tween 20 and then using anti-human Fc antibodies conjugated with HRP (horseradish peroxidase). As a result, it was confirmed that 111 antibody fragments specifically bind to S proteins of MERS-CoV.","target":"Ejemplo 4: Confirmaci\u00f3n de la capacidad de uni\u00f3n del fragmento de anticuerpo (scFv-Fc)\nLos 444 ScFv-fagos seleccionados en el Ejemplo 3 se sometieron luego a cultivo de colonias con sacudidas para obtener DNA, seguido por an\u00e1lisis de las secuencias para regiones variables de anticuerpos. Entre ellos, se clonaron 118 ScFv-fagos, a excepci\u00f3n de los clones duplicados como secuencias de amino\u00e1cidos, en un vector que conten\u00eda una regi\u00f3n Fc para evaluar la expresi\u00f3n y la capacidad de neutralizaci\u00f3n en l\u00edneas de c\u00e9lulas animales de anticuerpos candidato, forma Fc. Se utiliz\u00f3 reactivo de transfecci\u00f3n para transfectar y expresar c\u00e9lulas F2N (Patente de Corea No. 10-1005967, propietario de la patente: Celltrion), y luego MERS-CoV del fragmento de anticuerpo (scFv-Fc) utilizando el medio de cultivo. La capacidad de uni\u00f3n de -CoV a tres prote\u00ednas S se confirm\u00f3 por ELISA. Resumidamente, se fijaron las prote\u00ednas S de MERS-CoV a placas Elisa y se a\u00f1adieron los fragmentos de anticuerpo expresados. Se seleccionaron los anticuerpos fijados a ant\u00edgeno por lavado de los anticuerpos que no se fijaban con PBS que conten\u00eda 0,05% de Tween 20 y se utilizaron luego los anticuerpos anti-Fc humana fijados con HRP (peroxidasa de r\u00e1bano picante). Como resultado, se confirm\u00f3 que 111 fragmentos de anticuerpo se fijan espec\u00edficamente a prote\u00ednas S de MERS-CoV."},{"source":"2) Neutralizing ability of Korean isolate\n\u00a036 antibody fragments confirmed by Saudi virus neutralization efficacy in 1) were evaluated by the PRNT assay (plaque reduction neutralization test) for the Korean isolated species virus (MERS-CoV / Korea / KNIH / 002_05_2015).","target":"2) Capacidad neutralizante de la especie aislada de Corea\nSe evaluaron por el ensayo PRNT (test de neutralizaci\u00f3n por reducci\u00f3n de placa) 36 fragmentos de anticuerpo confirmados por eficacia de neutralizaci\u00f3n del virus saud\u00ed en 1) respecto al virus de la especie aislada de Corea (MERS-CoV/Korea/KNIH/002_05_2015)."},{"source":"\u00a02)\u00a0Evaluation of Neutralizing Virus Neutralization of Fully Human Antibodies\n\u00a0After the 18 antibodies selected in Example 6 were converted into fully human antibodies, the virus neutralization ability of the Korean isolated virus was evaluated in the same manner as in Example 5). ","target":"2) Evaluaci\u00f3n de la neutralizaci\u00f3n del virus de los anticuerpos completamente humanos en Corea.\nDespu\u00e9s de convertir los 18 anticuerpos seleccionados en el ejemplo 6 en anticuerpos completamente humanos, se evalu\u00f3 la capacidad de neutralizaci\u00f3n de virus del virus de la especie aislada de Corea, de la misma manera que en el ejemplo 5."},{"source":"Example 8. Selection of clones for cell line development\nIn addition to the neutralization capacity evaluation results, the physical properties were evaluated in order to select a cell line development target antibody. The physical properties were evaluated for antibody target sites, antibody expression rates, and heat resistance. For thermal resistance evaluation, simply, dilute the antibody with Sypro Orange (Thermo Fisher Scientific) at the appropriate concentration, mix the sample prepared in a PCR 96 well plate, and use a 7500 Real Time PCR System (Thermo Fisher Sceintific) at 25 \u00b0 C. The fluorescence value was measured by setting a melt curve up to 99 \u00b0 C. The synthesis of the neutralizing ability and the results of evaluation of physical properties shown in Table 6 were used to select the six antibodies shown in Table 5, which were cloned into vectors suitable for cell line progression.","target":"Ejemplo 8.\nSelecci\u00f3n de clones para desarrollo de la l\u00ednea de c\u00e9lulas. Adicionalmente de los resultados de evaluaci\u00f3n de la capacidad de neutralizaci\u00f3n, se evaluaron las propiedades f\u00edsicas para seleccionar el anticuerpo diana de desarrollo de la l\u00ednea de c\u00e9lulas. Se evaluaron las propiedades f\u00edsicas para los sitios diana del anticuerpo, las tasas de expresi\u00f3n de anticuerpos, y la resistencia al calor. Para evaluaci\u00f3n de la resistencia t\u00e9rmica, se diluyeron simplemente el anticuerpo y Sypro Orange (Thermo Fisher Scientific) a la concentraci\u00f3n apropiada, se mezclaron las muestras preparadas en una placa PCR de 96 pocillos, y se utiliz\u00f3 un sistema PCR 7500 en Tiempo Real (Thermo Fisher Scientific) a 25\u00b0C. Se midi\u00f3 el valor de fluorescencia por ajuste de una curva de fusi\u00f3n hasta 99\u00b0C. Por combinaci\u00f3n de la evaluaci\u00f3n de la capacidad de neutralizaci\u00f3n y los resultados de la evaluaci\u00f3n de las propiedades f\u00edsicas que se muestran en la Tabla 6, se seleccionaron seis anticuerpos mostrados en la Tabla 5, que se clonaron en un vector adecuado para la progresi\u00f3n de la l\u00ednea de c\u00e9lulas."},{"source":"\u00a0Example 9 Saudi and Jordan Virus Neutralization Evaluation (Third In vitro Neutralization Evaluation)\n\u00a0For the six antibodies selected in Example 8, the neutralizing ability of the Saudi isolated species virus and the Jordan isolated species virus (MERS-HCoV / Jordan / 01) was evaluated in the same manner as in Example 5). As shown in Table 7, virus neutralization ability was confirmed to be superior to four positive control antibodies (antibodies that bind to the MERS-CoV S protein and have a neutralizing effect).","target":"Ejemplo 9. Neutralizaci\u00f3n de los virus saud\u00ed y de Jordania.\nPara los 6 anticuerpos seleccionados en el Ejemplo 8, se evalu\u00f3 la capacidad neutralizante del virus aislado saud\u00ed y el virus aislado de Jordania (MERS-HCoV/Jordania/01), del mismo modo que en el ejemplo 5. Como se muestra en la Tabla 7, se confirm\u00f3 que la capacidad de neutralizaci\u00f3n del virus era superior a 4 anticuerpos de control positivos (anticuerpos que se fijan a la prote\u00edna S de MERS-CoV y tienen un efecto neutralizante)."},{"source":"Example 11. Viral Neutralization Evaluation (Ex vivo)\n\u00a0Cell line development-producing antibodies were evaluated for neutralizing ability using a human lung tissue infection model (ex vivo) (Table 8). For simplicity, the Korean isolated species Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV / Korea / KNIH / 002_05_2015) and the evaluation antibody sample were prepared based on the IC50 value, reacted for 1 hour, and then reacted with the virus and the antibody. Tissue culture was performed by infecting human lung tissue. Thereafter, culture supernatants were obtained at intervals of 24 hours while culturing for 3 days, and virus titers were measured by plaque measurement. As a result, as shown in Table 8, the antibody was not treated in the supernatant at 24, 48 and 72 hours as shown in Table 8 when two antibodies confirmed in Example 10 were reacted with MERS-CoV at 100 ng each. It was confirmed that the growth of the Middle East respiratory syndrome coronavirus compared to the negative control antibody and the positive control antibody not (FIG. 2)","target":"Ejemplo 11. Neutralizaci\u00f3n del virus (ex-vivo). \nSe evaluaron anticuerpos productores del desarrollo de la l\u00ednea de c\u00e9lulas - respecto a capacidad neutralizante utilizando un modelo de infecci\u00f3n de tejido pulmonar humano (ex-vivo) (Tabla 8). Resumidamente, se prepararon el coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio de Oriente Medio de la especie aislada de Corea (MERS-CoV/Korea/KNIH /002_05_2015) y la muestra de anticuerpos de evaluaci\u00f3n basada en el valor CI50, se dej\u00f3 reaccionar durante 1 hora, y se dej\u00f3 reaccionar despu\u00e9s con el virus y el anticuerpo. El cultivo de tejido se realiz\u00f3 por infecci\u00f3n de tejido pulmonar humano. Despu\u00e9s de ello, se obtuvieron sobrenadantes del cultivo a intervalos de 24 horas mientras se incubaba durante tres d\u00edas, y se midieron los t\u00edtulos de virus por medida en placa. Como resultado, como se muestra en la Tabla 8, el anticuerpo no se trat\u00f3 en el sobrenadante a las 24, 48 y 72 horas como se muestra en la Tabla 8 cuando dos anticuerpos confirmados en el ejemplo 10 se dejaron reaccionar con MERS-CoV a 100 ng cada uno. Se confirm\u00f3 que el crecimiento del Coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio era menor, comparado con el anticuerpo de control negativo y el anticuerpo de control positivo (FIG. 2)."},{"source":"CLAIMS\n1. Neutralizing binding molecule that binds to Spike protein (S protein) on the surface of Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (MERS-CoV).","target":"REIVINDICACIONES\n1. Una mol\u00e9cula de uni\u00f3n neutralizante que se fija a la prote\u00edna Spike (prote\u00edna S) en la superficie del Coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV)."}]
WO2019151632A1
Molécula de unión que tiene actividad neutralizante contra el coronavirus del síndrome respiratorio del Oriente Medio
La presente invención se refiere a una molécula de unión que tiene actividad neutralizante contra el coronavirus del síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV). Más particularmente, la presente invención se refiere a una molécula de unión que tiene una capacidad superior para unirse a la proteína S de MERS-CoV y que tiene también un efecto neutralizante sobre MERS-CoV y es muy útil para prevenir, tratar o diagnosticar la infección por MERS-CoV.
[{"source":"Technical Field\n[l] The present invention relates to novel isoxazole derivatives having antiviral activity against coronaviruses, especially being useful for the prevention and treatment of res\u00ad piratory diseases caused by Middle East respiratory syndrome-coronavirus (MERS-Co V). The present invention also relates to a method of using the above compounds, the use of the above compounds and a pharmaceutical composition comprising the above compounds, for the treatment or prevention of Middle East res\u00ad piratory syndrome-coronavirus (MERS-CoV) infection; and a process for preparing the above compounds; and synthetic intermediates used in the above preparation process.","target":"Campo T\u00e9cnico\nLa presente invenci\u00f3n se refiere a nuevos derivados de isoxazol que tienen actividad catal\u00edtica contra coronavirus, siendo especialmente \u00fatiles para la prevenci\u00f3n y tratamiento de enfermedades respiratorias causadas por el coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV). La presente invenci\u00f3n se refiere tambi\u00e9n a un m\u00e9todo de utilizaci\u00f3n de los compuestos arriba indicados, el uso de los compuestos arriba indicados y una composici\u00f3n farmac\u00e9utica que comprende dichos compuestos, para el tratamiento o prevenci\u00f3n de la infecci\u00f3n por el coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV); y un proceso para la preparaci\u00f3n de dichos compuestos; y compuestos intermedios sint\u00e9ticos utilizados en el proceso de preparaci\u00f3n indicado anteriormente."},{"source":" The present inventors have discovered isoxazole derivatives, compounds of the following Formula (1), exhibiting high antiviral activity against Middle East res\u00ad piratory syndrome-coronavirus, for which no therapeutic agent currently exists.","target":"Los autores de la presente invenci\u00f3n han descubierto derivados de isoxazol, compuestos de la F\u00f3rmula (1) siguiente, que exhiben actividad antiviral elevada contra el coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio, para el cual no existe actualmente agente terap\u00e9utico alguno."},{"source":" The compounds of Formula (1) according to the present invention can be prepared by the following synthesis process, comprising the steps of:\n a) reacting a compound of the following Formula (2) preferably with a hydroxy- lammonium chloride in the presence of a base to produce a compound of the following Formula (3);\n b) chlorinating the compound of Formula (3) to produce a compound of the following Formula (4);\n c) cyclizing the compound of Formula (4) to produce a compound of the following Formula (5), which is an isoxazole compound;\n d) reducing the compound of Formula (5), which is an ester compound, with an alcohol to form a compound of the following Formula (6);\n e) oxidizing the compound of Formula (6) with an aldehyde to form a compound of the following Formula (7); and\n f) reacting the compound of Formula (7) with a compound of the following Formula (8) to form a compound of Formula (1):","target":"Los compuestos de F\u00f3rmula (I) conforme a la presente invenci\u00f3n se pueden preparar por los procesos de s\u00edntesis siguientes, que comprenden los pasos de:\na) reacci\u00f3n de un compuesto de la F\u00f3rmula (2) siguiente preferiblemente con un cloruro de hidroxilamonio en presencia de una base para producir un compuesto de la F\u00f3rmula (3) siguiente;\nb) cloraci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (3) para producir un compuesto de la F\u00f3rmula (4) siguiente;\nc) ciclaci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (4) para producir un compuesto de F\u00f3rmula (5) siguiente, que es un compuesto de isoxazol;\nd) reducci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (5), que es un compuesto \u00e9ster, con un alcohol para formar un compuesto de la F\u00f3rmula (6) siguiente;\ne) oxidaci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (6) con un aldeh\u00eddo para formar un compuesto de la F\u00f3rmula (7) siguiente; y\nf) reacci\u00f3n del compuesto de F\u00f3rmula (7) con un compuesto de la F\u00f3rmula (8) siguiente para formar un compuesto de F\u00f3rmula (1):"},{"source":"Specifically, the starting material is a phenylaldehyde compound of Formula (2) wherein R 1 and R2 are substituted on the benzene ring, and a commercially available one was purchased and used. The phenylaldehyde compound of Formula (2) is reacted with preferably hydroxylammonium chloride or its equivalent in the presence of a base to synthesize the benzaldehyde oxime of Formula (3), which is followed by a chlo\u00ad rination reaction to produce benzimidonyl chloride compound of Formula (4). Sub\u00ad sequently, the compound of Formula (5) can be obtained through a cyclization reaction, a commonly used synthetic method, using alkyl acetoacetate or alkyl cyanoacetate. The ester compound of Formula (5) is reduced to obtain an alcohol compound of Formula (6), which is then oxidized to obtain an aldehyde compound of Formula (7). The synthesized aldehyde compound of Formula (7) is reacted with a compound of Formula (8) to produce the final compound isoxazole derivative of Formula (1).","target":"Espec\u00edficamente, el material de partida es un compuesto fenil-aldeh\u00eddo de F\u00f3rmula (2) en donde R1 y R2 est\u00e1n sustitutos en el anillo de benceno, y se adquiri\u00f3 y utiliz\u00f3 uno disponible comercialmente. El compuesto fenil-aldeh\u00eddo de F\u00f3rmula (2) se hace reaccionar preferiblemente con cloruro de hidroxilamonio o su equivalente en presencia de una base para sintetizar la benzaldeh\u00eddo-oxima de F\u00f3rmula (3), lo que va seguido por una reacci\u00f3n de cloraci\u00f3n para producir el compuesto cloruro de bencimidonilo de F\u00f3rmula (4). Subsiguientemente, puede obtenerse el compuesto de F\u00f3rmula (5) por una reacci\u00f3n de ciclaci\u00f3n, un m\u00e9todo de s\u00edntesis utilizado com\u00fanmente, utilizando acetoacetato de alquilo o cianoacetato de alquilo. El compuesto \u00e9ster de F\u00f3rmula (5) se reduce para obtener un compuesto alcohol de F\u00f3rmula (6), que se oxida luego para obtener un compuesto aldeh\u00eddo de F\u00f3rmula (7). El compuesto aldeh\u00eddo de F\u00f3rmula (7) sintetizado se hace reaccionar con un compuesto de F\u00f3rmula (8) para producir el compuesto final derivado de isoxazol de F\u00f3rmula (1)."},{"source":" Preparation Example 5: Synthesis of N-Hydroxy - 2-(trifluoromethoxy )benzimidony 1chloride\nDimethylformamide (240 mL), 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde oxime (20.0 g, 97.50 mmol) and N-chlorosuccinimide (14.32 g, 107.26 mmol) were reacted in the same manner as in Preparation Example 4 to obtain the title compound in a pale yellow salid (19.48 g, 81.30 mmol, 83%).\n 1H-NMR (400 MHz, CDCh, 6) = 7.49 (m, lH), 7.62 (m, lH), 7.68 (dd, lH), 12.67 (s, lH).","target":"Ejemplo de Preparaci\u00f3n 5: S\u00edntesis de cloruro de N-hidroxi-2-(trifluorometoxi)-bencimidonilo\nSe hicieron reaccionar\u00a0 dimetilformamida (240 ml), 4-(trifluorometoxi)-benzaldeh\u00eddo-oxima (20,0 g, 97,50 mmol) y N-clorosuccinimida (14,32 g, 107,26 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo de Preparaci\u00f3n 4 para obtener el compuesto del t\u00edtulo como un s\u00f3lido amarillo p\u00e1lido (19,48 g, 81,30 mmol, 83%).\n1 H-NMR (400 MHz, CDCl3, \u03b4) = 7,49 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 12,67 (s, 1H)."},{"source":" Example 3: Synthesis of 4-((4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl )methyl)-5-methyl-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)isoxazole \n 1,2-Dichloroethane (36 mL), 5-methyl-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)isoxazole-4-carboaldehyde (3.0 g, 14.6 mmol), 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine (3.4 g, 14.6 mmol) and sodium triacetoxy\u00ad borohydride (5.3 g, 20.5 mmol) were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound in a white salid (4.1 g, 9.7 mmol, 66%).\n 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6) =2.34 (brs, 4H), 2.82 (brs, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 6.94 (dd, lH), 7.02 (d, lH), 7.28 (d, lH), 7.58 (d, lH), 7.69 (m, 2H), 7.91 (d, lH)","target":"Ejemplo 3: S\u00edntesis de 4-((4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il)-metil)-5-metil-3-(2-(trifluorometil)-fenil)-isoxazol \nSe hicieron reaccionar 1,2-dicloroetano (36 ml), 5-metil-3-(2-(trifluorometil)-fenil)-isoxazol-4-carboaldeh\u00eddo (3,0 g, 14,6 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina (3,4 g, 14,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5,3 g, 20,5 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del t\u00edtulo como un s\u00f3lido blanco (4,1 g, 9,7 mmol, 66%).\n1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, \u03b4) =2,34 (brs, 4H), 2,82 (brs, 4H), 3,22 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,91 (d, 1H)."},{"source":" Example 14: Synthesis of 4-((4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)isoxazole hydrochloride \nAcetone (25 mL), 4-((4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(2-(trifluoromethoxy)phen yl)isoxazole (4.17 g, 9.32 mmol), and ethanolic hydrogen chloride (11%, 3.09 g, 9.32 mmol) were reacted in the same manner as in Example 10 to obtain the title compound in a white salid (3.93 g, 8.12 mmol, 87%).\n 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6) = 2.74(s, 3H), 2.84 (brs, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.7 l(s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.93 (d, lH), 7.00 (m, lH), 7.62 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 11.61 (s, lH)","target":"Ejemplo 14: S\u00edntesis de hidrocloruro de 4-((4-(3- metoxifenil)-piperazin-1-il)-metil)-5-metil-3-(2-(trifluorometoxi) fenil)-isoxazol\u00a0\nSe hicieron reaccionar acetona (25 ml), 4-((4-(3-metoxifenil)-piperazin-1-il)-metil)-5-metil-3-(2-(trifluorometoxi) fenil)-isoxazol (4,17 g, 9,32 mmol), y cloruro de hidr\u00f3geno etan\u00f3lico (11%, 3,09 g, 9,32 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo 10 para obtener el compuesto del t\u00edtulo como un s\u00f3lido blanco (3,93 g, 8,12 mmol, 87%).\n1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, \u03b4) = 2,74(s, 3H), 2,84 (brs, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,71(s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 11,61 (s, 1H)."},{"source":" Experimental Example 2: Cytotoxicity evaluation\n The compounds of Formula ( 1) are diluted stepwise by concentration and inoculated into the cell line (Vero) which is sensitive to MERS-CoV, and the maximum dilution concentration showing at least 50% of the survival difference compared with the negative control group (a test group with no treatment of compounds) is determined. In this experiment, it is evaluated whether or not the compound itself affects cell viability. ","target":"Ejemplo Experimental 2:\u00a0Evaluaci\u00f3n de la toxicidad\nLos compuestos de F\u00f3rmula (1) se diluyeron gradualmente por concentraci\u00f3n y se inoculan en la l\u00ednea de c\u00e9lulas (Vero) que es sensible a MERS-CoV, y se determin\u00f3 la concentraci\u00f3n de diluci\u00f3n m\u00e1xima que exhibe al menos 50% de la diferencia de supervivencia comparada con el grupo de control negativo (un grupo de test sin tratamiento alguno de los compuestos). En este experimento, se eval\u00faa si el compuesto propiamente dicho afectaba o no a la viabilidad de las c\u00e9lulas."},{"source":"Industrial Applicability\n The present invention provides novel isoxazole derivative compounds having potent antiviral activity against coronaviruses, processes for preparing these compounds, and compositions comprising these compounds as active ingredients, which enable de\u00ad velopment of an antiviral agent for the prevention or treatment of viral respiratory diseases caused by coronavirus infection, particularly by Middle East respiratory syndrome-coronavirus (MERS-Co V) infection.","target":"Aplicabilidad industrial\nLa presente invenci\u00f3n proporciona nuevos compuestos derivados de isoxazol que tienen actividad antiviral potente contra los coronavirus, procesos para preparaci\u00f3n de estos compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, que hacen posible el desarrollo de un agente antiviral para la prevenci\u00f3n o tratamiento de enfermedades respiratorias virales causadas por infecci\u00f3n de coronavirus, particularmente por infecci\u00f3n con el coronavirus del S\u00edndrome Respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV)."},{"source":"CLAIMS\nA compound of the following Formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:\n[Formula 1]\n\nwherein,\nR\u00a01 and R\u00a02each independently represent hydrogen; C\u00a01-C\u00a06alkyl optionally substituted with halogen; C\u00a01-C\u00a06alkoxy optionally substituted with halogen; or halogen; and\nR\u00a03, R\u00a04 and R\u00a05each independently represent hydrogen, C\u00a01-C\u00a06alkoxy or halogen.","target":"REIVINDICACIONES \n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Un compuesto de la F\u00f3rmula (1) siguiente, o una sal, hidrato o solvato farmac\u00e9uticamente aceptable del mismo:\n[F\u00f3rmula 1]\n\nen donde,\nR1 y R2 representan cada uno independientemente hidr\u00f3geno; alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con hal\u00f3geno; alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con hal\u00f3geno; o hal\u00f3geno; y\nR3, R4 y R5 representan cada uno independientemente hidr\u00f3geno, alcoxi C1-C6 o hal\u00f3geno."}]
WO2020040343A1
Derivados de isoxazol y proceso de preparación de los mismos
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de isoxazol de fórmula (1) útil como sustancia para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas respiratorias causadas por coronavirus, en particular, síndrome respiratorio de Oriente Medio-coronavims (MERS-CoV); un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; un proceso de preparación del mismo; y una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección por coronavirus que comprende el compuesto anterior como ingrediente activo.
[{"source":"FIELD OF THE INVENTION\n\u00a0 The present invention relates to products and methods for improving treatment of blood coagulation disorders.","target":"CAMPO DE LA INVENCI\u00d3N\nLa presente invenci\u00f3n se refiere a productos y m\u00e9todos para mejorar el tratamiento de los trastornos de coagulaci\u00f3n de la sangre. "},{"source":"DETAILED DESCRIPTION\n\u00a0 In a first aspect, the present invention pertains to an antibody capable of binding to the human receptor protein CLEC10A or an ortholog thereof for use in the treatment of a blood coagulation disorder.","target":"DESCRIPCI\u00d3N DETALLADA\nEn un primer aspecto, la presente invenci\u00f3n se refiere a un anticuerpo capaz de fijarse a prote\u00edna receptora humana CLEC10A o un ort\u00f3logo de la misma para uso en el tratamiento de un trastorno de la coagulaci\u00f3n de la sangre. "},{"source":"\u00a0 Completely human antibodies that recognize a selected epitope can be generated using a technique referred to as \"guided selection.\" In this approach a selected non-human monoclonal antibody, e.g., a mouse antibody, is used to guide the selection of a completely human antibody recognizing the same epitope (\u00a0Jespers et al, 1988, Biotechnology 12:899-903).","target":"Anticuerpos completamente humanos que reconocen un ep\u00edtopo seleccionado pueden generarse utilizando una t\u00e9cnica a la que se hace referencia como \"selecci\u00f3n guiada. \" En este enfoque, se utiliza un anticuerpo monoclonal no humano seleccionado, v. g., un anticuerpo de rat\u00f3n, para guiar la selecci\u00f3n de un anticuerpo completamente humano que reconoce el mismo ep\u00edtopo (Jespers et al, 1988, Biotechnology 12:899-903). "},{"source":"\u00a0 \"International Unit,\" or \"IU,\" is a unit of measurement of the blood coagulation activity (potency) of FVIII as measured by a FVIII activity assay such as a one stage clotting assay or a chromogenic substrate FVIII activity assay using a standard calibrated against an international standard preparation calibrated in \"IU\". One stage clotting assays are known to the art, such as that described in\u00a0N Lee, Martin L, et al., An Effect of Predilution on Potency Assays of FVIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511 519 (1983). Principle of the one stage assay: The test is executed as a modified version of the activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)-assay: Incubation of plasma with phospholipids and a surface activator leads to the activation of factors of the intrinsic coagulation system. Addition of calcium ions triggers the coagulation cascade. The time to formation of a measurable fibrin clot is determined. The assay is executed in the presence of Factor VIII deficient plasma. The coagulation capability of the deficient plasma is restored by Coagulation Factor VIII included in the sample to be tested. The shortening of coagulation time is proportional to the amount of Factor VIII present in the sample. The activity of Coagulation Factor VIII is quantified by direct comparison to a standard preparation with a known activity of Factor VIII in International Units.","target":"\"Unidad Internacional\", o \"UI\", es una unidad de medida de la actividad (potencia) de coagulaci\u00f3n de la sangre de FVIII como se mide por un ensayo de actividad de FVIII tal como un ensayo de coagulaci\u00f3n de una sola etapa o un ensayo de sustrato crom\u00f3geno de actividad de FVIII utilizando un est\u00e1ndar calibrado contra una preparaci\u00f3n est\u00e1ndar internacional calibrada en \"UI\". Ensayos de coagulaci\u00f3n de una sola etapa se conocen en la t\u00e9cnica, tales como el descrito en N Lee, Martin L, et al., An Effect of Predilution on Potency Assays of FVIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511 519 (1983). Principio del ensayo de una sola etapa: El test se realiza como una versi\u00f3n modificada del ensayo del Tiempo Parcial de Tromboplastina activado (aPTT): la incubaci\u00f3n de plasma con fosfol\u00edpidos y un activador de la superficie conduce a la activaci\u00f3n de factores del sistema intr\u00ednseco de la coagulaci\u00f3n. La adici\u00f3n de iones calcio desencadena la cascada de coagulaci\u00f3n. Se determina el tiempo para la formaci\u00f3n de un co\u00e1gulo de fibrina medible. El ensayo se realiza en presencia de plasma deficiente en Factor VIII. La capacidad de coagulaci\u00f3n del plasma deficiente se restablece por Factor VIII de la Coagulaci\u00f3n incluido en la muestra a ensayar. El acortamiento del tiempo de coagulaci\u00f3n es proporcional a la cantidad de Factor VIII presente en la muestra. La actividad de Factor VIII de la Coagulaci\u00f3n se cuantifica por comparaci\u00f3n directa con una preparaci\u00f3n est\u00e1ndar que tiene una cantidad conocida de Factor VIII en Unidades Internacionales. "},{"source":"EXAMPLES\nExample 1: Interaction of Monomeric Human VWF with Recombinant Human CLEC10A\nMaterials & Methods\n\u00a0 Surface plasmon resonance (SPR) technology (Biacore T200, GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Sweden) was applied to evaluate mechanisms of real-time biomolecular interactions between purified monomeric human VWF (analyte) and receptor proteins such as CLEC10A (ligand). SPR based instruments, such as the Biacore T200, use an optical method to monitor the change in refractive index close to the backside of a metal sensor surface to which a ligand is immobilized. The analyte is in the mobile phase that is continuously passed over the immobilized ligand. The event of capturing the analyte by the ligand leads to an accumulation of analyte on the surface and results in an increase in the refractive index which is measured as an SPR response in real time by detecting changes in the intensity of the reflected light. The SPR signal is expressed in RU and the change in signal over time is displayed as a sensorgram. Background responses from a reference flow cell are subtracted from the experimental responses. The size of the change in SPR signal is directly proportional to the mass being immobilized or captured, and allows assay of binding constants and kinetic analysis of binding phenomena in real-time and in a label-free environment (\u00a0Biacore Handbook, 2008;\u00a0Schasfoort & Tudos, 2008;\u00a0Biacore Handbook, 2012).","target":"EJEMPLOS\nEjemplo 1: Interacci\u00f3n de VWF Humano Mon\u00f3mero con CLEC1OA Humana Recombinante\nMateriales y M\u00e9todos \nSe aplic\u00f3 tecnolog\u00eda de resonancia de plasmones de superficie (SPR) (Biacore T200, GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suecia) para evaluar los mecanismos de las interacciones biomoleculares en tiempo real entre VWF humano mon\u00f3mero purificado (analito) y prote\u00ednas receptoras tales como CLEC10A (ligando). Los instrumentos basados en SPR, tales como el Biacore T 200, utilizan un m\u00e9todo \u00f3ptico para monitorizar el cambio de \u00edndice de refracci\u00f3n pr\u00f3ximo a la cara posterior de una superficie met\u00e1lica sensora a la cual est\u00e1 inmovilizado un ligando. El analito se encuentra en la fase m\u00f3vil que se hace pasar continuamente sobre el ligando inmovilizado. El evento de captura del analito por el ligando conduce a una acumulaci\u00f3n de analito en la superficie y da como resultado un aumento en el \u00edndice de refracci\u00f3n, que se mide como una respuesta de SPR en tiempo real por detecci\u00f3n de los cambios en la intensidad de la luz reflejada. La se\u00f1al de SPR se expresa en RU y el cambio en la se\u00f1al a lo largo del tiempo se presenta como un sensograma. Las respuestas de ruido de fondo respecto a una celdilla de flujo de referencia se sustraen de las respuestas experimentales. La magnitud del cambio en la se\u00f1al SPR es directamente proporcional a la masa inmovilizada o capturada, y permite el ensayo de las constantes de fijaci\u00f3n y el an\u00e1lisis cin\u00e9tico de los fen\u00f3menos de fijaci\u00f3n en tiempo real y en un entorno exento de marcas (Biacore Handbook, 2008;\u00a0Schasfoort & Tudos, 2008;\u00a0Biacore Handbook, 2012). "},{"source":"Example 3: Inhibition of VWF-binding to MGL2 in the Presence of a Neutralizing Anti-MGL1/2 Antibody\nMaterials & Methods\n\u00a0 The inhibiting effect of a polyclonal goat anti-MGL1/2 antibody (Prod. No. AF4297, R&D Systems, Wiesbaden, Germany) on VWF binding was investigated by SPR analysis. Lyophilized antibodies were dissolved in running buffer to a concentration of 200 \u00b5g/mL. MGL1 and MGL2 were immobilized on a Series S Sensor Chip CM3, respectively. Immobilization of receptor proteins was performed by amine coupling as described before. A surface density of 6,000(\u00b1500) RU was targeted. Running buffer and the anti-MGL1/2 antibody were injected for 12 min, respectively, followed by a dual injection of monomeric VWF (2 \u00b5M) for 5 min and a final dissociation phase of 8 min. SPR analysis was performed at a flow rate of 20 \u00b5L/min at +25\u00b0C.","target":"Ejemplo 3: Inhibici\u00f3n de la Fijaci\u00f3n de VWF a MGL2 en Presencia de un Anticuerpo Neutralizante Anti-MGL1/2\nMateriales y M\u00e9todos\nEl efecto inhibidor de un anticuerpo policlonal de cabra anti-MGL 1/2 (Prod. No. AF4297, R&D Systems, Wiesbaden, Alemania) sobre la fijaci\u00f3n de VWF se investig\u00f3 por an\u00e1lisis SPR. Los anticuerpos liofilizados se disolvieron en tamp\u00f3n de ejecuci\u00f3n a una concentraci\u00f3n de 200 \u00b5g/mL. MGL1 y MGL2 se inmovilizaron en un Chip Sensor Series S CM3, respectivamente. La inmovilizaci\u00f3n de las prote\u00ednas receptoras se realiz\u00f3 por acoplamiento de amina como se ha descrito anteriormente. Se fij\u00f3 como objetivo una densidad superficial de 6. 000(\u00b1500) RU. El tamp\u00f3n de ejecuci\u00f3n y el anticuerpo anti-MGL1/2 se inyectaron durante 12 min, respectivamente, seguidos por una inyecci\u00f3n dual de VWF mon\u00f3mero (2 \u00b5M) durante 5 min y una fase de disociaci\u00f3n final de 8 min. El an\u00e1lisis SPR se realiz\u00f3 a un caudal de 20 \u00b5L/min a +25\u00b0C. "},{"source":"\u00a0 In summary, an inhibitory antibody was used to specifically block the carbohydrate recognition domains of the mouse orthologous receptor proteins of human CLEC10A\u00a0in vivo,\u00a0in order to further evaluate the involvement of the respective receptor proteins in VWF clearance. Analysis of PK data revealed that the anti-MGL1/2 antibody treatment of VWF-deficient mice revealed an inhibiting effect on the clearance of human VWF, when compared with the group receiving the non-specific control antibody. MGL1/MGL2-directed antibodies inhibited degradation of human VWF to a significant extent, indicating that MGL1/MGL2 contributes to binding of VWF and that specific receptor-blocking prevented uptake of VWF\u00a0in vivo.\u00a0These data suggest that VWF is endocytosed via a receptor-mediated mechanism, and confirm the involvement of human CLEC10A in the uptake of VWF.","target":"En resumen, se utiliz\u00f3 un anticuerpo inhibidor para bloquear espec\u00edficamente los dominios de reconocimiento de carbohidratos de las prote\u00ednas receptoras ort\u00f3logas de rat\u00f3n de CLEC10A humana in vivo, a fin de evaluar ulteriormente la implicaci\u00f3n de las prote\u00ednas receptoras respectivas en el aclaramiento de VWF. Un an\u00e1lisis de los datos PK revel\u00f3 que el tratamiento con el anticuerpo anti-MGL1/2 de ratones deficientes en VWF demostraba un efecto inhibidor sobre el aclaramiento de VWF humano, cuando se comparaba con el grupo que recibi\u00f3 el anticuerpo de control inespec\u00edfico. Los anticuerpos dirigidos contra MGL1/MGL2 inhib\u00edan la degradaci\u00f3n de VWF humano en un grado significativo, indicando que MGL1/MGL2 contribuye a la fijaci\u00f3n de VWF, y que el bloqueo espec\u00edfico de los receptores preven\u00eda la absorci\u00f3n de VWF in vivo. Estos datos sugieren que VWF se incluye por endocitosis por un mecanismo mediado por receptores, y confirman la implicaci\u00f3n de CLEC10A humana en la absorci\u00f3n de VWF. "},{"source":"Example 5: Generation of Blocking Antibodies to Human CLEC10A\n\u00a0 To one skilled in the art there are a number of antibody generation methods that could be used in the discovery of blocking antibodies to human recombinant or membrane-associated CLEC10A. In this example we use antibody phage-display technologies with recombinant CLEC10A for antibody generation and preliminary functional screening. Confirmation of antibody blocking activity is undertaken using cell-based internalisation assays or in vivo pharmacokinetic studies in appropriate models.","target":"Ejemplo 5: Generaci\u00f3n de Anticuerpos Bloqueantes de CLEC10A Humana\nPara un experto en la t\u00e9cnica existen varios m\u00e9todos de generaci\u00f3n de anticuerpos que podr\u00edan utilizarse en el descubrimiento de anticuerpos bloqueantes para CLEC10A humana recombinante o asociada a membrana. En este ejemplo se utilizan tecnolog\u00edas de anticuerpos de presentaci\u00f3n de fago con CLEC10A recombinante para la generaci\u00f3n de anticuerpos y la selecci\u00f3n funcional preliminar. La confirmaci\u00f3n de la actividad bloqueante de los anticuerpos se realiza utilizando ensayos de internalizaci\u00f3n basados en c\u00e9lulas o estudios farmacocin\u00e9ticos in vivo en modelos apropiados. "},{"source":"CLAIMS\n1.\u00a0An antibody capable of binding to the human receptor protein CLEC10A for use in the treatment of a blood coagulation disorder, wherein said antibody is capable of inhibiting the binding of von Willebrand factor to CLEC10A and said blood coagulation disorder is hemophilia A or von Willebrand disease.","target":"REIVINDICACIONES\n1. Un anticuerpo capaz de fijarse a la prote\u00edna receptora humana CLEC10A para uso en el tratamiento de un trastorno de la coagulaci\u00f3n de la sangre, en donde dicho anticuerpo es capaz de inhibir la fijaci\u00f3n del factor von Willebrand a CLEC10A y dicho trastorno de la coagulaci\u00f3n de la sangre es hemofilia A o enfermedad de von Willebrand. "},{"source":"SEQUENCE LISTING\n<110> CSL Behring Recombinant Facility AG\n<120> Compounds for improving the Half-life of Von Willebrand Factor","target":"LISTA DE SECUENCIAS\n<110> CSL Behring Recombinant Facility AG\n<120> Compuestos para aumentar la semi-vida del factor von Willebrand"}]
EP3265489B1
Compuestos para mejorar la semi-vida del factor von Willebrand
La invención se refiere a un compuesto, preferiblemente un anticuerpo, capaz de unirse a la proteína receptora CLEC10A para utilización en el tratamiento de un trastorno de la coagulación sanguínea.
[{"source":"BACKGROUND OF THE INVENTION\nMembrane proteins are the major group of targets for antibody therapeutics. Integral membrane proteins, such as G protein-coupled receptors (GPCRs), ion channels and transporters, are involved in diverse biological functions and also in many diseases. Approximately 40% of all modern medical drugs target GPCRs. However, due to their hydrophobic domains, membrane proteins are difficult to solubilize and to purify. Pure and stable protein samples of membrane proteins are hardly available. Therefore there is high need to provide technologies for the efficient presentation of membrane proteins in order to develop novel antibody-based therapeutics.","target":"ANTECEDENTES DE LA INVENCI\u00d3N \nLas prote\u00ednas de membrana son el principal grupo de dianas para la terap\u00e9utica con anticuerpos. Las prote\u00ednas integrales de membrana, tales como los receptores acoplados a prote\u00ednas G (GPCRs), canales y transportadores i\u00f3nicos, est\u00e1n implicadas en diversas funciones biol\u00f3gicas y tambi\u00e9n en muchas enfermedades. Aproximadamente 40% de todos los f\u00e1rmacos m\u00e9dicos modernos est\u00e1n orientados a GPCRs. Sin embargo, debido a sus dominios hidr\u00f3fobos, las prote\u00ednas de membrana son dif\u00edciles de solubilizar y purificar. Muestras prote\u00ednicas puras y estables de prote\u00ednas de membrana est\u00e1n escasamente disponibles. Por esta raz\u00f3n hay una gran necesidad de proporcionar tecnolog\u00edas para la presentaci\u00f3n eficiente de prote\u00ednas de membrana a fin de desarrollar nuevas terap\u00e9uticas basadas en anticuerpos."},{"source":"The present disclosure provides an improved method for the presentation and display of proteins, in particular, transmembrane proteins, on virus-like particles.","target":"La presente descripci\u00f3n proporciona un m\u00e9todo mejorado para la presentaci\u00f3n y visualizaci\u00f3n de prote\u00ednas, en particular, prote\u00ednas transmembranales, sobre part\u00edculas semejantes a virus."},{"source":"The term \"N-terminally fused\" refers to a genetic fusion of a first and a second polypeptide/protein, wherein the first polypeptide/protein forms the N-terminal portion of the fusion protein. In certain embodiments of the present disclosure the membrane protein forms the N-terminal portion of the fusion protein. \"GPCR\" or \"G-protein coupled receptor\" are membrane proteins. The term refers to a large family of cell surface receptors with an assortment of ligands and diverse biological actions. The importance of GPCRs in cellular function, their diversity, and their accessibility to exogenous agents make them an important focus of research into disease processes and drug discovery. GPCR activation events are communicated to cell signaling pathways via GTP-binding I proteins (G proteins) associated with the intracellular domain of the receptor. GPCRs constitute the largest group of drug targets today, highlighting their importance in biological research and in disease pathways. However, GPCRs are structurally complex, spanning the cell membrane seven times. Removal from the cell membrane usually destroys the receptor's native structure in which it is maintained by the environment of the lipid bilayer. GPCRs are thus extremely difficult to purify and manipulate experimentally, and their study relies on whole cells or isolated cell membranes. GPCRs include, without limitation, serotonin and olfactory receptors, glycoprotein hormone receptors, chemokine receptors, adenosine receptors, biogenic amine receptors, melanocortin receptors, neuropeptide receptors, chemotactic receptors, somatostatin receptors, opioid receptors, melatonin receptors, calcitonin receptors, PTH/PTHrP receptors, glucagon receptors, secretin receptors, latrotoxin receptors, metabotropic glutamate receptors, calcium receptors, GABA-B receptors, pheromone receptors, histamine receptors, protease-activated receptors, rhodopsins and other G- protein coupled seven transmembrane segment receptors. GPCRs also include these GPCR receptors associated with each other as homomeric or heteromeric dimers or as higher-order oligomers.","target":"El t\u00e9rmino \"fusionada en el terminal N\" se refiere a una fusi\u00f3n gen\u00e9tica de un primer y un segundo polip\u00e9ptido/prote\u00edna, en donde el primer polip\u00e9ptido/prote\u00edna forma la porci\u00f3n N-terminal de la prote\u00edna de fusi\u00f3n. En ciertas realizaciones de la presente descripci\u00f3n, la prote\u00edna de membrana forma la porci\u00f3n N-terminal de la prote\u00edna de fusi\u00f3n. \"GPCR\" o \"receptor acoplado a prote\u00edna G\" son prote\u00ednas de membrana. El t\u00e9rmino se refiere a una gran familia de receptores de la superficie celular con una colecci\u00f3n de ligandos y diversas acciones biol\u00f3gicas. La importancia de los GPCRs en la funci\u00f3n celular, su diversidad, y su accesibilidad a agentes ex\u00f3genos hacen de los mismos un foco importante de investigaci\u00f3n en procesos de enfermedad y descubrimiento de f\u00e1rmacos. Los sucesos de activaci\u00f3n de GPCR son comunicados a caminos de se\u00f1alizaci\u00f3n celular por prote\u00ednas I de fijaci\u00f3n de GTP (prote\u00ednas G) asociadas con el dominio intracelular del receptor. Los GPCRs constituyen hoy en d\u00eda el mayor grupo de dianas de f\u00e1rmacos, poniendo de relieve su importancia en la investigaci\u00f3n biol\u00f3gica y en los mecanismos de las enfermedades. Sin embargo, los GPCRs son estructuralmente complejos, abrazando siete veces la membrana celular. La eliminaci\u00f3n de la membrana celular destruye usualmente la estructura natural del receptor en la cual se mantiene el mismo por el ambiente de la bicapa lip\u00eddica. Los GPCRs son por tanto extremadamente dif\u00edciles de purificar y manipular experimentalmente, y su estudio est\u00e1 basado en c\u00e9lulas enteras o membranas celulares aisladas. GPCRs incluyen, sin limitaci\u00f3n, receptores de serotonina y receptores olfativos, receptores de hormonas glicoprote\u00ednicas, receptores de quimiocinas, receptores de adenosina, receptores de aminas bi\u00f3genas, receptores de melanocortina, receptores de neurop\u00e9ptidos, gestores quimiot\u00e1cticos, receptores de somatostatina, receptores de opioides, receptores de melatonina, receptores de calcitonina, receptores PTH/PTHrP, receptores de glucag\u00f3n, receptores de secretina, receptores de latrotoxina, receptores de glutamato metabotr\u00f3picos, receptores de calcio, receptores GABA-B, receptores de feromonas, receptores de histamina, receptores activados por proteasas, rodopsinas y otros receptores de siete segmentos transmembranales acoplados a prote\u00ednas G. Los GPCRs incluyen tambi\u00e9n estos receptores GPCR asociados unos a otros como d\u00edmeros hom\u00f3meros o heter\u00f3meros o como olig\u00f3meros de orden superior."},{"source":"The Gag protein of Human immunodeficiency virus (HIVB1) - (UniPort: P03347):","target":"La prote\u00edna Gag del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVB1) - (UniPort: P03347):"},{"source":"The term \"vector\" refers to a polynucleotide molecule capable of transporting another polynucleotide to which it has been linked. Preferred vectors are those capable of autonomous replication and/or expression of nucleic acids to which they are linked. One type of vector is a \"plasmid\", which refers to a circular double stranded DNA loop into which additional DNA segments may be ligated. Another type of vector is a viral vector, wherein additional DNA segments may be ligated into the viral genome. Certain vectors are capable of autonomous replication in a host cell into which they are introduced (e.g., bacterial vectors having a bacterial origin of replication and mammalian vectors). Other vectors can be integrated into the genome of a host cell upon introduction into the host cell, and thereby are replicated along with the host genome. Vectors may be compatible with prokaryotic or eukaryotic cells. Prokaryotic vectors typically include a prokaryotic replicon which may include a prokaryotic promoter capable of directing the expression (transcription and translation) of the peptide in a bacterial host cell, such as Escherichia coli transformed therewith. A promoter is an expression control element formed by a DNA sequence that permits binding of RNA polymerase and transcription to occur. Promoter sequences compatible with bacterial hosts are typically provided in plasmid vectors containing convenient restriction sites for insertion of a DNA segment. Preferred vector are mammalian vectors. Other preferred vectors are mammalian vectors comprising a CMV promoter.","target":"El t\u00e9rmino \"vector\" se refiere a una mol\u00e9cula de polinucle\u00f3tido capaz de transportar otro polinucle\u00f3tido al cual se ha unido la misma. Vectores preferidos son aqu\u00e9llos que son capaces de replicaci\u00f3n aut\u00f3noma y/o expresi\u00f3n de \u00e1cidos nucleicos a los cuales est\u00e1n enlazados. Un tipo de vector es un \"pl\u00e1smido\", que hace referencia a un bucle de DNA circular bicatenario al cual pueden estar ligados segmentos de DNA adicionales. Otro tipo de vector es un vector viral, en donde pueden estar ligados segmentos de DNA adicionales al genoma viral. Ciertos vectores son capaces de replicaci\u00f3n aut\u00f3noma en una c\u00e9lula hospedadora en la cual se han introducido (v.g., vectores bacterianos que tienen un origen de replicaci\u00f3n bacteriano y vectores de mam\u00edfero). Otros vectores pueden integrarse en el genoma de una c\u00e9lula hospedadora despu\u00e9s de introducci\u00f3n en la c\u00e9lula hospedadora, y replicarse por ello junto con el genoma del hospedador. Los vectores pueden ser compatibles con c\u00e9lulas procariotas o eucariotas. Los vectores procariotas incluyen t\u00edpicamente un replic\u00f3n procariota que puede incluir un promotor procariota capaz de dirigir la expresi\u00f3n (transcripci\u00f3n y traducci\u00f3n) del p\u00e9ptido en una c\u00e9lula hospedadora bacteriana, tal como Escherichia coli transformada con \u00e9l. Un promotor es un elemento de control de la expresi\u00f3n formado por una secuencia de DNA que permite que ocurra la fijaci\u00f3n de RNA-polimerasa y la transcripci\u00f3n. Las secuencias promotoras compatibles con hospedadores bacterianos se proporcionan t\u00edpicamente en vectores plasm\u00eddicos que contienen sitios de restricci\u00f3n convenientes para la inserci\u00f3n de un segmento de DNA. Los vectores preferidos son vectores de mam\u00edfero. Otros vectores preferidos son vectores de mam\u00edfero que comprenden un promotor de CMV."},{"source":"Example 1 : Selection of GAG proteins and membrane proteins\nFirst, two exemplary GAG proteins were selected for the proof of concept experiments. The Gag proteins chosen are the Gag protein of Moloney murine leukemia virus (UniPort: P03332; SEQ ID NO.: 1) and the Gag protein of Human immunodeficiency virus (UniPort: P03347; SEQ ID NO.: 2).","target":"Ejemplo 1: Selecci\u00f3n de prote\u00ednas Gag y prote\u00ednas de membrana\nEn primer lugar, se seleccionaron dos prote\u00ednas Gag ilustrativas para la prueba de experimentos conceptuales. Las prote\u00ednas Gag seleccionadas son la prote\u00edna Gag del virus de la leucemia murina de Moloney (UniPort: P03332; SEQ ID NO.: 1) y la prote\u00edna Gag del virus de la inmunodeficiencia humana (UniPort: P03347; SEQ ID NO.: 2)."},{"source":"CLAIMS\n1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A fusion protein comprising a membrane protein N-terminally fused to a retroviral major capsid protein, wherein said retroviral major capsid protein is a Gag protein and wherein said membrane protein is not LAMP-1.","target":"REIVINDICACIONES\n1.Una prote\u00edna de fusi\u00f3n que comprende una prote\u00edna de membrana fusionada en el terminal N a una prote\u00edna principal de la c\u00e1psida de un retrovirus, en donde dicha prote\u00edna principal de la c\u00e1psida de un retrovirus es una prote\u00edna Gag y en donde dicha prote\u00edna de membrana no es LAMP-1."},{"source":"10.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A virus-like-particle comprising a fusion protein according to any one of claims 1 to 6.","target":"10.Una part\u00edcula semejante a virus que comprende una prote\u00edna de fusi\u00f3n conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6."},{"source":"12.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A method to identify a binding moiety binding to a membrane protein, said method comprising the steps:\n(a) providing a fusion protein according to any one of claims 1-6,\n(b) generating VLPs comprising the fusion protein of step (a),\n(c) contacting the VLPs of step (b) with an antibody library,\n(d) washing the VLPs to remove those antibodies that did not bind the VLP, and\n(d) selecting an antibody which is reactive with the membrane protein part of said fusion protein.","target":"12.Un m\u00e9todo para identificar un resto de fijaci\u00f3n que se fija a una prote\u00edna de membrana, comprendiendo dicho m\u00e9todo los pasos:\n(a) proporcionar una prote\u00edna de fusi\u00f3n conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-6,\n(b) generar VLPs que comprenden la prote\u00edna de fusi\u00f3n del paso (a),\n(c) poner en contacto las VLPs del paso (b) con una biblioteca de anticuerpos,\n(d) lavar las VLPs para eliminar aquellos anticuerpos que no se fijaban a la VLP, y\n(e) seleccionar un anticuerpo que es reactivo con la parte de prote\u00edna de membrana de dicha prote\u00edna de fusi\u00f3n."},{"source":"DRAWINGS: ","target":"DIBUJOS"}]
EP3158058B1
Proteínas de fusión y utilización de las mismas
La presente divulgación se refiere a proteínas de fusión que son muy útiles para la generación de partículas similares a virus para la presentación de proteínas que atraviesan la membrana. Se describen realizaciones, métodos y usos relacionados.
[{"source":"BACKGROUND\n\u00a0 The use of natural products as starting materials for the manufacture of various large-scale chemical and fuel products which are presently made from petroleum- or fossil fuel-based starting materials, or for the manufacture of biobased equivalents or analogs thereto, has been an area of increasing importance. For example, a great deal of research has been conducted into the conversion of natural products into fuels, as a cleaner and, certainly, as a more sustainable alternative to fossil-fuel based energy sources.","target":"ANTECEDENTES\nEl uso de productos naturales como materias primas para la fabricaci\u00f3n de diversos productos qu\u00edmicos y combustibles en gran escala que se fabrican actualmente a partir de materias primas basadas en petr\u00f3leo o combustibles f\u00f3siles, o para la fabricaci\u00f3n de equivalentes basados en biomasa o an\u00e1logos de los mismos, se ha convertido en un \u00e1rea de importancia creciente. Por ejemplo, se han realizado una gran cantidad de investigaciones acerca de la conversi\u00f3n de productos naturales en combustibles, como producto de limpieza y, ciertamente, como alternativa m\u00e1s sostenible a las fuentes de energ\u00eda basadas en combustibles f\u00f3siles. "},{"source":"SUMMARY OF THE INVENTION\n\u00a0 In contrast, the present invention, in one aspect, relates to a process for carrying out an oxidation of a sprayable feed comprising a catalytically effective combination of cobalt, manganese and bromide components with a furanic substrate to be oxidized, wherein the feed is sprayed into a reactor, combined and reacted with an oxidant therein. Further, the exothermic temperature rise within the reactor is limited at least in part by selection and control of the pressure within the reactor. Particularly, the present invention is directed to a process for carrying out an oxidation on a sprayable feed including a crude acid dehydration product of a natural hexose as a furanic substrate to be oxidized and a catalytically effective combination of cobalt, manganese, and bromide components for catalyzing the oxidation of the furanic substrate, comprising the steps of:","target":"SUMARIO DE LA INVENCI\u00d3N\nEn contraste, la presente invenci\u00f3n, en un aspecto, se refiere a un proceso para realizaci\u00f3n de una oxidaci\u00f3n de una alimentaci\u00f3n nebulizable que comprende una combinaci\u00f3n catal\u00edticamente eficaz de componentes cobalto, manganeso y bromuro con un sustrato fur\u00e1nico a oxidar, en el cual la alimentaci\u00f3n se nebuliza en un reactor, se combina y se hace reaccionar con un oxidante en el mismo. Adicionalmente, el aumento exot\u00e9rmico de temperatura en el reactor se limita al menos en parte por selecci\u00f3n y control de la presi\u00f3n en el reactor. Particularmente, la presente invenci\u00f3n est\u00e1 dirigida a un proceso para realizaci\u00f3n de una oxidaci\u00f3n sobre una alimentaci\u00f3n nebulizable que incluye un producto de deshidrataci\u00f3n en medio \u00e1cido bruto de una hexosa natural como sustrato fur\u00e1nico a oxidar y una combinaci\u00f3n catal\u00edticamente eficaz de componentes cobalto, manganeso, y bromuro para catalizar la oxidaci\u00f3n del sustrato fur\u00e1nico, que comprende los pasos de:"},{"source":"\u00a0 Figure 1 shows a diagram of an embodiment of the illustrative oxidation system 100 which can include a source 102 of the sprayable feed, an oxygen or oxygen containing-gas (for example, air and oxygen-enriched air) source 104, and a diluent gas (e.g., noble gases, nitrogen, carbon dioxide) source 106, in fluid communication with a reactor 108, such as through fluid pathways 110. Fluid pathways 110 are shown by the tubes that connect the various components together, such as, for example, sprayable feed source 102 which is fluidly coupled to a pump 114, splitter 118 and heater 122, all before the sprayable feed is passed through the nozzles 128. The fluid pathways 110 can include one or more valves 112, pumps 114, junctions 116, and splitters 118 to allow fluid flow through the fluid pathways 110. Accordingly, the arrangement can be configured to provide for selectively transferring a sprayable feed, oxygen or oxygen-containing gases (oxygen by itself being preferred), and one or more diluent gases to the reactor 108 so that an oxidation reaction can be performed as described.","target":"La Figura 1 muestra un diagrama de una realizaci\u00f3n del sistema de oxidaci\u00f3n ilustrativo 100 que puede incluir una fuente 102 de la alimentaci\u00f3n nebulizable, una fuente 104 de ox\u00edgeno o un gas que contiene ox\u00edgeno (por ejemplo, aire y aire enriquecido en ox\u00edgeno), y una fuente 106 de gas diluyente (p.ej., gases nobles, nitr\u00f3geno, di\u00f3xido de carbono), en comunicaci\u00f3n fluida con un reactor 108, tal como por v\u00edas de fluido 110. Las v\u00edas de fluido 110 est\u00e1n representadas por las tuber\u00edas que conectan los diversos componentes unos con otros, tales como, por ejemplo, la fuente de alimentaci\u00f3n nebulizable 102 que est\u00e1 acoplada fluidamente a una bomba 114, un separador 118 y un calentador 122, todos ellos antes del paso de la alimentaci\u00f3n nebulizable a trav\u00e9s de las toberas 128. Las v\u00edas de fluido 110 pueden incluir una o m\u00e1s v\u00e1lvulas 111, bombas 114, uniones 116, y separadores 118 para permitir el flujo del fluido a trav\u00e9s de las v\u00edas de fluido 110. De acuerdo con ello, la disposici\u00f3n puede estar configurada para proporcionar por transferencia selectiva una alimentaci\u00f3n nebulizable, ox\u00edgeno o gases que contienen ox\u00edgeno (prefiri\u00e9ndose el ox\u00edgeno propiamente dicho), y uno o m\u00e1s gases diluyentes al reactor 108 de tal manera que pueda realizarse una reacci\u00f3n de oxidaci\u00f3n como se ha descrito. "},{"source":"\u00a0 The insoluble FDCA product was separated from the liquid mixture by filtration and the solid was washed with acetic acid to remove most of the soluble impurities. The resulting white solid was dried in an oven at 100 \u00b0C for 2 hrs to remove absorbed solvent. HPLC and\u00a01H NMR analyses revealed substantially pure FDCA. The reactor was washed with acetic acid and methanol to recover any residual FDCA solid. This extract along with the filtrate that was retained after isolation of the solid FDCA were analyzed by HPLC (C18 ODS-2 column) to determine the composition of the liquids. The overall yields of the oxidation products reported below were based on the compositions of the solid and liquid phases. All percentages are expressed as mole percent unless otherwise specified.","target":"El producto insoluble FDCA se separ\u00f3 de la mezcla l\u00edquida por filtraci\u00f3n y el s\u00f3lido se lav\u00f3 con \u00e1cido ac\u00e9tico para eliminar la mayor parte de las impurezas solubles. El s\u00f3lido blanco resultante se sec\u00f3 en un horno a 100\u00b0C durante 2 h para eliminar el disolvente absorbido. Los an\u00e1lisis HPLC y 1H NMR revelaron FDCA sustancialmente puro. El reactor se lav\u00f3 con \u00e1cido ac\u00e9tico y metanol para recuperar cualquier FDCA s\u00f3lido residual. Este extracto, junto con el filtrado que se retuvo despu\u00e9s del aislamiento del FDCA s\u00f3lido, se analizaron por HPLC (columna C18 ODS-2) para determinar la composici\u00f3n de los l\u00edquidos. Los rendimientos globales de los productos de oxidaci\u00f3n consignados m\u00e1s adelante estaban basados en las composiciones de las fases s\u00f3lida y l\u00edquida. Todos los porcentajes se expresan como tanto por ciento molar a no ser que se especifique otra cosa. "},{"source":"\u00a0 As shown in Table 1, the yields of FDCA increased with an increase of cobalt amount from 1.1 to 2.2 mmol, especially when the reaction temperature was 160 deg. C. The presence of a small amount of manganese (a) reduced the induction period for the main reaction (as inferred from the O2\u00a0consumption profiles), (b) increased the FDCA yield (compare Examples 7 and 8) and (c) reduced the yield of gaseous by-product CO. While further increase of manganese amount to above 0.13 mmol had no beneficial effect on the yield of FDCA, the yield of CO kept decreasing.","target":"Como se muestra en la Tabla 1, los rendimientos de FDCA aumentaban con el aumento de la cantidad de cobalto desde 1, 1 a 2, 2 mmol, especialmente cuando la temperatura de reacci\u00f3n era 160\u00b0C. La presencia de una peque\u00f1a cantidad de manganeso (a) reduc\u00eda el periodo de inducci\u00f3n para la reacci\u00f3n principal (como se deduce de los perfiles de consumo de O2), (b) aumentaba el rendimiento de FDCA (comp\u00e1rense los Ejemplos 7 y 8) y (c) reduc\u00eda el rendimiento de subproducto gaseoso CO. Si bien el aumento ulterior de la cantidad de manganeso hasta por encima de 0, 13 mmol no ten\u00eda efecto beneficioso alguno sobre el rendimiento de FDCA, el rendimiento de CO segu\u00eda siendo decreciente. "},{"source":" Although water was not observed to affect the conversion of substrate (which is >99% for all the reactions studied), as shown by Examples 12-18 it had a large influence on the yields of FDA and various by-products. As shown in Table 2, the yield of FDCA was high at low water concentration and reached a maximum (ca. 83%) at 10% water. Then FDCA yields decreased monotonically with further increases in water content. The severe inhibition of FDCA yield at higher water concentrations (see Examples 17 and 18) was accompanied by a significant increase in the yield of the intermediate 5-formylfurancarboxylic acid (FFCA). Water also had a marked inhibiting effect, however, on solvent and/or substrate burning, as shown by the decreased yields of gaseous by-products CO and CO2, especially as the water concentration exceeded 10 %.","target":"Aunque no se observ\u00f3 que el agua afectara a la conversi\u00f3n del sustrato (que es >99% para todas las reacciones estudiadas), como se muestra por los Ejemplos 12-18 la misma ten\u00eda una gran influencia sobre los rendimientos de FDA y diversos subproductos. Como se muestra en la Tabla 2, el rendimiento de FDCA era alto para concentraci\u00f3n baja de agua y alcanzaba un m\u00e1ximo (aprox. 83%) para 10% de agua. Despu\u00e9s de ello, los rendimientos de FDCA disminu\u00edan mon\u00f3tonamente con los aumentos posteriores en el contenido de agua. La inhibici\u00f3n fuerte del rendimiento de FDCA para concentraciones de agua mayores (v\u00e9anse los Ejemplos 17 y 18) iba acompa\u00f1ada de un aumento significativo en el rendimiento del compuesto intermedio \u00e1cido 5-formilfuranocarbox\u00edlico (FFCA). El agua ten\u00eda tambi\u00e9n un efecto inhibidor acusado, sin embargo, sobre el consumo de disolvente y/o sustrato, como se muestra por los rendimientos reducidos de subproductos gaseosos CO y CO2, especialmente cuando la concentraci\u00f3n de agua sobrepasaba 10%. "},{"source":"\u00a0 As shown in Table 3, the yield of FDCA was maximized in the 180-190 deg. C range. Compared with the reaction at 160 deg. C, the O2consumption profile at 180 degrees C showed a steady consumption of O2\u00a0as HMF is added, without any apparent induction period, and leveled off shortly after the HMF addition was stopped. Most of the oxygen was consumed to produce the desired product (FDCA). However, the yield of gaseous by-product CO increased at higher reaction temperatures, suggesting possible burning of the substrate, products and solvent.","target":"Como se muestra en la Tabla 3, el rendimiento de FDCA alcanzaba el m\u00e1ximo en el intervalo 180-190\u00b0C. Comparado con la reacci\u00f3n a 160\u00b0C, el perfil de consumo de O2 a 180\u00b0C mostraba un consumo constante de O2 a medida que se a\u00f1ad\u00eda HMF, sin per\u00edodo de inducci\u00f3n aparente alguno, y se estabilizaba poco despu\u00e9s del cese de la adici\u00f3n de HMF. La mayor parte del ox\u00edgeno se consum\u00eda para producir el producto deseado (FDCA). Sin embargo, el rendimiento de subproducto gaseoso CO aumentaba para temperaturas de reacci\u00f3n m\u00e1s altas, lo que suger\u00eda un posible consumo de sustrato, productos y disolvente. "},{"source":"Examples 46 and 47\u00a0(Reference)\n\u00a0 For each of Examples 46 and 47, a solution containing 2.2 mmol Co(OAc)2\u00b74H2O, 0.033 mmol Mn(OAC)2\u00b74H2O and 1.1 mmol HBr, dissolved in a mixture of 30 mL HOAc and 2 mL H2O, was placed in the 50-mL titanium reactor and pressurized with 5 bar CO2. The reactor was heated to 180 \u00b0C, followed by the addition of CO2\u00a0to a 60 bar reactor pressure. Following this step, a sample containing 0.224 mmols of the HMF dimer (5,5'-[oxy-bis(methylene)]bis-2-furfural, or OBMF) and 0.0244 mmol of HMF was dissolved in 5.0 mL HOAc, to form a dimer feed. After the introduction into the reactor of an equivalent partial pressure of O2(i.e., CO2/O2\u00a0= 1), the dimer feed was continuously pumped into the reactor at a constant rate of 0.25 mL/min (total pumping time was therefore 20 minutes). The reaction mixture was vigorously stirred at 1200 rpm and at 180 \u00b0C throughout the pumping duration, and for another 10 minutes following addition of the dimer feed. Then the reactor was rapidly cooled to room temperature for product separation and analysis. That analysis demonstrated greater than 99% conversion of both HMF and OBMF, with 0.200 and 0.207 mmol of FDCA being produced in Examples 46 and 47. Assuming the HMF in the dimer feed demonstrated 100% selectivity to the FDCA product when oxidized, and that each mole of OBMF would yield two moles of FDCA, these levels of FDCA correspond to yields of 39.1 and 40.8 percent, respectively, from OBMF.","target":"Ejemplos 46 y 47\u00a0(Referencia)\nPara cada uno de los Ejemplos 46 y 47, una soluci\u00f3n que conten\u00eda 2, 2 mmol Co(OAc)2\u00b74H2O, 0,033 mmol Mn(OAC)2\u00b74H2O y 1, 1 mmol HBr, disuelta en una mezcla de 30 mL de HOAc y 2 mL de H2O, se puso en el reactor de titanio de 50 mL y se presuriz\u00f3 con 5 bares CO2. El reactor se calent\u00f3 a 180\u00b0C, seguido por la adici\u00f3n de CO2 a una presi\u00f3n del reactor de 60 bares. Despu\u00e9s de este paso, una muestra que conten\u00eda 0, 224 mmol del d\u00edmero de HMF (5,5'-[oxibis-bis(metileno)bis-2-furfural, u OBMF) y 0,0244 mmol HMF se disolvi\u00f3 en 5, 0 mL de HOAc, para formar una alimentaci\u00f3n de d\u00edmero. Despu\u00e9s de la introducci\u00f3n en el reactor de una presi\u00f3n parcial equivalente de O2 (es decir, CO2/O2\u00a0= 1), la alimentaci\u00f3n de d\u00edmero se bombe\u00f3 continuamente al reactor a una velocidad constante de 0, 25 mL/min (el tiempo total de bombeo fue por tanto 20 mins). La mezcla de reacci\u00f3n se agit\u00f3 en\u00e9rgicamente a 1200 rpm y a 180\u00b0C durante toda la duraci\u00f3n del bombeo, y durante 10 mins m\u00e1s despu\u00e9s de la adici\u00f3n de la alimentaci\u00f3n de d\u00edmero. El reactor se enfri\u00f3 luego r\u00e1pidamente a la temperatura ambiente para separaci\u00f3n y an\u00e1lisis de los productos. Dicho an\u00e1lisis demostr\u00f3 una conversi\u00f3n mayor que 99% tanto de HMF como de OBMF, produci\u00e9ndose 0, 200 y 0, 207 mmol FDCA en los Ejemplos 46 y 47. Suponiendo que el HMF en la alimentaci\u00f3n de d\u00edmero exhibiera una selectividad de 100% para el producto FDCA en la oxidaci\u00f3n, y que cada mol de OBMF produjera 2 moles de FDCA, estos niveles de FDCA corresponden a rendimientos de 39, 1 y 40, 8 por ciento de OBMF, respectivamente. "},{"source":"Claims\n1.\u00a0A process for carrying out an oxidation on a sprayable feed including a crude acid dehydration product of a natural hexose as a furanic substrate to be oxidized and a catalytically effective combination of cobalt, manganese, and bromide components for catalyzing the oxidation of the furanic substrate, comprising the steps of:\nacid dehydrating the natural hexose to provide a crude dehydration product comprising 5-hydroxymethylfurfural and humins as a furanic substrate to be oxidized,\ndirectly incorporating the crude dehydration product into the sprayable feed spraying the feed into a reactor vessel;\nsupplying oxygen or an oxygen-containing gas as an oxidant to the reactor vessel;\nreacting the furanic substrate and the oxidant in the presence of the cobalt, manganese and bromide components to form 2,5-furandicarboxylic acid;\nrecovering 2,5-furandicarboxylic acid from the reactor vessel; and\nlimiting the exothermic temperature rise due to the reaction, through a selection and control of the operating pressure within the reactor vessel.","target":"REIVINDICACIONES\n1. Un proceso para llevar a cabo una oxidaci\u00f3n de una alimentaci\u00f3n nebulizable que incluye un producto de deshidrataci\u00f3n bruto en medio \u00e1cido de una hexosa natural como sustrato fur\u00e1nico a oxidar y una combinaci\u00f3n catal\u00edticamente eficaz de componentes cobalto, manganeso y bromuro para catalizar la oxidaci\u00f3n del sustrato fur\u00e1nico, que comprende los pasos de:\ndeshidratar en medio \u00e1cido la hexosa natural para proporcionar un producto de deshidrataci\u00f3n bruto que comprende 5-hidroximetilfurfural y huminas como sustrato fur\u00e1nico a oxidar, \nincorporar directamente el producto de deshidrataci\u00f3n bruto en la alimentaci\u00f3n nebulizable por nebulizaci\u00f3n de la alimentaci\u00f3n en una vasija de reacci\u00f3n;\nsuministrar ox\u00edgeno o un gas que contiene ox\u00edgeno como oxidante a la vasija de reacci\u00f3n; \nhacer reaccionar el sustrato fur\u00e1nico y el oxidante en presencia de los componentes cobalto, manganeso y bromuro para formar \u00e1cido 2,5-furanodicarbox\u00edlico;\nrecuperar \u00e1cido 2,5-furanodicarbox\u00edlico de la vasija de reacci\u00f3n; y \nlimitar el aumento exot\u00e9rmico de temperatura debido a la reacci\u00f3n, por selecci\u00f3n y control de la presi\u00f3n de operaci\u00f3n en la vasija de reacci\u00f3n. "},{"source":"DRAWINGS","target":"DIBUJOS"}]
EP2750789B1
Proceso de oxidación por pulverización para producir ácido 2,5-furano-dicarboxílico a partir de hidroximetil-furfural
Se proporciona un proceso para llevar a cabo una oxidación en una alimentación pulverizable que incluye un sustrato furánico a oxidar y una combinación catalíticamente eficaz de componentes de cobalto, manganeso y bromuro para catalizar la oxidación del sustrato furánico, proceso que comprende pulverizar la alimentación en un recipiente del reactor en forma de nebulización suministrando un oxidante, haciendo reaccionar el sustrato furánico y el oxidante, y gestionando el aumento de temperatura exotérmica debido a la reacción a través de una selección y control de la presión de funcionamiento dentro del recipiente del reactor. Un producto de deshidratación en bruto de la deshidratación de fructosa, glucosa o ambos, incluido el 5-hidroximetilfurfural, puede oxidarse directamente mediante el proceso para producir ácido 2,5-furandicarboxílico con rendimientos sorprendentemente aumentados.
[{"source":"FIELD OF THE INVENTION\nThe present invention pertains to processes and apparatus for separating ethanol from fermented biomass.","target":"CAMPO DE LA INVENCI\u00d3N \nLa presente invenci\u00f3n se refiere a procesos y aparatos para separaci\u00f3n de etanol a partir de biomasa fermentada. "},{"source":"SUMMARY OF THE INVENTION\nSome variations provide a method for separating ethanol from fermented biomass, the method comprising the steps of:\n(a) providing an ethanol-rich fermented biomass;\n(b) packing the ethanol-rich fermented biomass into a vertical distillation column;\n(c) adding water to the bottom of the vertical distillation column;\n(d) heating the bottom of the vertical distillation column to boil the water, thereby producing a bottom vapor;\n(e) cooling the top of the vertical distillation column to condense a top vapor, thereby producing an ethanol-rich top liquid; and\n(f) reintroducing a fraction of the ethanol-rich top liquid to the top of the vertical distillation column,\nwherein steps (d) through (f) are performed simultaneously.","target":"SUMARIO DE LA INVENCI\u00d3N\nAlgunas variaciones proporcionan un m\u00e9todo para separar etanol de la biomasa fermentada, comprendiendo el m\u00e9todo los pasos de:\n(a) proporcionar una biomasa fermentada rica en etanol;\n(b) empaquetar la biomasa fermentada rica en etanol en una columna de destilaci\u00f3n vertical;\n(c) a\u00f1adir agua al fondo de la columna de destilaci\u00f3n vertical;\n(d) calentar el fondo de la columna de destilaci\u00f3n vertical para hervir el agua, produciendo con ello un vapor de fondo;\n(e) enfriar la parte superior de la columna de destilaci\u00f3n vertical para condensar un vapor de cabeza, produciendo con ello un l\u00edquido de cabeza rico en etanol; y\n(f) reintroducir una fracci\u00f3n de l\u00edquido de cabeza rico en etanol en la parte superior de la columna de destilaci\u00f3n vertical,\nen donde los pasos (d) a (f) se realizan simult\u00e1neamente. "},{"source":"In certain embodiments, the vertical distillation column is a metal drum or a metal bin. In certain embodiments, the vertical distillation column is a corrugated HDPE pipe with a metal bottom in a vertical orientation.","target":"En ciertas realizaciones, la columna de destilaci\u00f3n vertical es un bid\u00f3n met\u00e1lico o una tolva met\u00e1lica. En ciertas realizaciones, la columna de destilaci\u00f3n vertical es un tubo de HDPE corrugado con un fondo met\u00e1lico en orientaci\u00f3n vertical. "},{"source":"The present invention is premised on a technical solution to the problem that crushing, pressing, or squeezing generally recovers only 50% of the ethanol from fermented biomass, and vacuum stripping is not very useful because the ethanol produced generally contains only about 30% to 40% alcohol by volume (ABV).","target":"La presente invenci\u00f3n est\u00e1 basada en una soluci\u00f3n t\u00e9cnica para el problema de que la trituraci\u00f3n, prensado, o expresi\u00f3n recupera por lo general s\u00f3lo 50% del etanol de la biomasa fermentada, y que el desprendimiento de materias vol\u00e1tiles a vac\u00edo no es muy \u00fatil porque el etanol producido contiene por regla general s\u00f3lo aproximadamente 30% a 40% de alcohol en volumen (ABV). "},{"source":"Fermented biomass that is rich in ethanol is used as packing material in the distillation column, and a small amount of water at the bottom of the column may be used to efficiently transfer heat to the biomass at the bottom of the column. The fermented biomass packing has a high ratio of surface area to volume and therefore is an efficient packing material. As vapor condenses on the biomass, heat diffuses into the biomass, causing an ethanol/water vapor to be produced, which vapor is then expelled from the biomass through the apoplast or fibers of the biomass. This ethanol/water vapor from the body (bulk phase) of the biomass enriches the ethanol concentration at the surface of the biomass particles. Because ethanol is more volatile than water, droplets containing lower concentrations of ethanol drip downwards from the biomass, and vapor containing higher concentrations of ethanol rise upwards from the biomass. This results in a higher concentration of ethanol at the top of the column than was initially in the fermented biomass.","target":"La biomasa fermentada que es rica en etanol se utiliza como material de empaquetamiento en la columna de destilaci\u00f3n, y puede utilizarse una peque\u00f1a cantidad de agua en el fondo de la columna para transferir calor eficientemente a la biomasa en el fondo de la columna. El empaquetamiento de biomasa fermentada tiene una ratio alta de superficie a volumen y por tanto es un material de empaquetamiento eficiente. A medida que el vapor se condensa en la biomasa, se difunde calor en la biomasa, causando la producci\u00f3n de un vapor etanol/agua, vapor que es expulsado luego de la biomasa a trav\u00e9s del apoplasto o fibras de la biomasa. Este vapor etanol/agua del cuerpo (fase a granel) de la biomasa enriquece la concentraci\u00f3n de etanol en la superficie de las part\u00edculas de la biomasa. Dado que el etanol es m\u00e1s vol\u00e1til que el agua, gotitas que contienen concentraciones menores de etanol gotean en direcci\u00f3n descendente desde la biomasa, y un vapor que contiene concentraciones mayores de etanol asciende a trav\u00e9s de la biomasa. Esto da como resultado una concentraci\u00f3n mayor de etanol en la parte superior de la columna que la que exist\u00eda inicialmente la biomasa fermentada. "},{"source":"The fraction of ethanol-rich top liquid that may be reintroduced to the vertical distillation column may vary widely, such as a weight ratio from about 0.01 to about 0.99. In various embodiments, the weight ratio is about 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or 0.95. During operation, the weight ratio (fraction reintroduced to the column) may vary, due to variations in temperature or pressure, variations in concentration as ethanol is released from the fermented biomass, or randomly. ","target":"La fracci\u00f3n de l\u00edquido rico en etanol de la parte superior que puede reintroducirse en la columna de destilaci\u00f3n vertical puede variar ampliamente, tal como una ratio en peso que oscila desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,99. En diversas realizaciones, la ratio en peso es aproximadamente 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, o 0.95. Durante la operaci\u00f3n, la ratio en peso (fracci\u00f3n reintroducida en la columna) puede variar, debido a variaciones en temperatura o presi\u00f3n, variaciones en la concentraci\u00f3n a medida que se desprende el etanol de la biomasa fermentada, o aleatoriamente. "},{"source":"EXAMPLES\nA test apparatus was built, corresponding to the exemplary apparatus in FIG. 1. Three distillation tests were performed: the first at atmospheric pressure (101.325 kPa) with ethanol-infused wood chips, the second at atmospheric pressure with fermented sugar cane, and the third at 50 kPa pressure with ethanol infused wood cubes.","target":"EJEMPLOS\nSe construy\u00f3 un aparato de prueba, correspondiente al aparato ilustrativo representado en FIG.1. Se realizaron tres pruebas de destilaci\u00f3n: la primera a la presi\u00f3n atmosf\u00e9rica (101.325 kPa) con virutas de madera infundidas con etanol, la segunda a la presi\u00f3n atmosf\u00e9rica con ca\u00f1a de az\u00facar fermentada, y la tercera a 50 kPa de presi\u00f3n con dados de madera infundidos con etanol. "},{"source":"The embodiments and variations described above should provide an indication of the utility and versatility of the present invention. Other embodiments that do not provide all of the features and advantages set forth herein may also be utilized, without departing from the spirit and scope of the present invention. Such modifications and variations are considered to be within the scope of the invention defined by the claims. In the case of conflict in definitions between the present disclosure and a dictionary or other reference, the present disclosure will be controlling.","target":"Las realizaciones y variaciones arriba descritas deber\u00edan proporcionar una indicaci\u00f3n de la utilidad y versatilidad de la presente invenci\u00f3n. Otras realizaciones que no proporcionen la totalidad de las caracter\u00edsticas y ventajas expuestas en esta memoria pueden utilizarse tambi\u00e9n, sin desviarse del esp\u00edritu y alcance de la presente invenci\u00f3n. Tales modificaciones y variaciones se considera que est\u00e1n dentro del alcance de la invenci\u00f3n definido por las reivindicaciones. En caso de conflicto en las definiciones entre la presente descripci\u00f3n y un diccionario u otra referencia, prevalecer\u00e1 la presente descripci\u00f3n. "},{"source":"CLAIMS\nWhat is claimed is:\n1.A method for separating ethanol from fermented biomass, said method comprising the steps of:\n(a) providing an ethanol-rich fermented biomass;\n(b) packing said ethanol-rich fermented biomass into a vertical distillation column;\n(c) adding water to the bottom of said vertical distillation column;\n(d) heating the bottom of said vertical distillation column to boil said water, thereby producing a bottom vapor;\n(e) cooling the top of said vertical distillation column to condense a top vapor, thereby producing an ethanol-rich top liquid; and\n(f) reintroducing a fraction of said ethanol-rich top liquid to the top of said vertical distillation column,\nwherein steps (d) through (f) are performed simultaneously.","target":"REIVINDICACIONES\n\n1.Un m\u00e9todo para separar etanol de biomasa fermentada, comprendiendo dicho m\u00e9todo los pasos de:\n(a) proporcionar una biomasa fermentada rica en etanol;\n(b) empaquetar dicha biomasa fermentada rica en etanol en una columna de destilaci\u00f3n vertical;\n(c) a\u00f1adir agua al fondo de dicha columna de destilaci\u00f3n vertical;\n(d) calentar el fondo de dicha columna de destilaci\u00f3n vertical para hervir dicha agua, produciendo con ello un vapor de fondo;\n(e) enfriar la parte superior de la columna de destilaci\u00f3n vertical para condensar un vapor de cabeza, produciendo con ello un l\u00edquido de cabeza rico en etanol; y\n(f) reintroducir una fracci\u00f3n de dicho l\u00edquido de cabeza rico en etanol en la parte superior de dicha columna de destilaci\u00f3n vertical,\nen donde los pasos (d) a (f) se realizan simult\u00e1neamente. "},{"source":"DRAWING","target":"DIBUJO"}]
US2018018675
Métodos y aparatos para separar etanol de biomasa fermentada
Se proporciona un método para separar el etanol de la biomasa fermentada. La biomasa fermentada rica en etanol se usa directamente como material de relleno en una columna de destilación, y se usa una pequeña cantidad de agua en la parte inferior de la columna para transferir calor de manera eficiente a la biomasa en la parte inferior de la columna. El relleno de biomasa fermentada tiene una alta relación de superficie a volumen, lo que lo convierte en un material de relleno eficiente. A medida que el vapor se condensa en la biomasa, la difusión etanol / vapor de agua del cuerpo de la biomasa enriquece la concentración de etanol en la superficie de la biomasa. Las gotas que contienen concentraciones más bajas de etanol gotean hacia abajo desde la biomasa, y los vapores que contienen concentraciones más altas de etanol se elevan hacia arriba desde la biomasa, lo que da como resultado una concentración de etanol más alta en la parte superior de la columna que inicialmente en la biomasa.
[{"source":"Field\n\u00a0 The present invention relates to filter materials for use in the filters or filter elements of smoking articles, the materials comprising polylactide fibres and one or more plasticizers.","target":"Campo\nLa presente invenci\u00f3n se defiere a materiales filtrantes para uso en los filtros o elementos filtrantes de art\u00edculos para fumar, en donde los materiales comprenden fibras de polilactida y uno o m\u00e1s plastificantes."},{"source":"\u00a0 It is desirable to produce biodegradable filter materials, preferably are made from materials which can be easily processed to produce fibres, which are thermally processable and which have good mechanical and physical properties.CA may be treated with plasticizers for use in smoking article filters. This involves applying the plasticizer (usually in liquid form) to the surface of the CA fibres, for example by spraying the liquid plasticizer on to the CA tow. The plasticizer acts by binding adjacent fibres to one another at their contact points, thereby affording the filter rods sufficient hardness for cigarette manufacture and use. Thus, although the materials added to CA in this way are generally referred to as plasticizers, they are really acting as binders or hardeners rather than as plasticizers. Suitable plasticizers for this use include triacetin (glycerin triacetate), TEC (triethyl citrate) and PEG 400 (low molecular weight polyethylene glycol). Plasticized cellulose acetate tow is also known to improve the selective removal of semi-volatile compounds found in smoke (e.g. phenol, o-cresol, p-cresol and m-cresol). For this effect, it is considered to be necessary for the plasticizer to be present on the surface of the CA fibres.Unfortunately, the addition of a plasticizer which binds fibres actually can result in a reduction in the degradability of the filter material. The binding of the fibres certainly slows the separation of the individual fibres making up the tow in a spent smoking article, thus maintaining the bundle of fibres and reducing their exposure to the elements that will carry out any degradation process.Because of the fibre-binding effect of plasticizers, conventional CA filters often include between 6 and 8% plasticizer. It has been found that including plasticizer in greater amounts than this has a detrimental effect on the cellulose acetate tow, causing holes to be formed.\u00a0WO 2012/012053\u00a0discloses a biodegradable cigarette filter rod which comprises up to 99% by weight of polylactic acid polymer and up to 3% stabiliser.\u00a0WO 2011/063628\u00a0discloses the preparation and use of biodegradable fibres for cigarette filters comprising modified polylactic acid and an optional stabiliser.\u00a0CN101023811\u00a0discloses a filter material for inclusion in a filter of a smoking article comprising polylactic acid fibres plasticized with triacetin of triethyl citrate, wherein the fibres are bound to each other.","target":"Es deseable producir materiales filtrantes biodegradables, que preferiblemente est\u00e9n hechos de materiales que puedan procesarse f\u00e1cilmente para producir fibras, que sean procesables t\u00e9rmicamente y que tengan propiedades mec\u00e1nicas y f\u00edsicas satisfactorias. CA puede tratarse con plastificantes para uso en filtros de art\u00edculos para fumar. Esto implica aplicar el plastificante (usualmente en forma l\u00edquida) a la superficie de las fibras CA, por ejemplo, por pulverizaci\u00f3n del plastificante l\u00edquido sobre la estopa de CA. El plastificante act\u00faa por ligadura de las fibras adyacentes unas a otras en sus puntos de contacto, proporcionando con ello a las varillas del filtro dureza suficiente para la fabricaci\u00f3n y uso de los cigarrillos. As\u00ed, aunque a los materiales a\u00f1adidos a CA de esta manera se hace referencia generalmente como plastificantes, los mismos act\u00faan realmente c\u00f3mo ligantes o endurecedores m\u00e1s bien que como plastificantes. Plastificantes adecuados para este uso incluyen triacetina (triacetato de glicerina), TEC (citrato de trietilo), y PEG 400 (polietilenglicol de peso molecular bajo). Se sabe tambi\u00e9n que la estopa de acetato de celulosa plastificada mejora la eliminaci\u00f3n selectiva de los compuestos semi-vol\u00e1tiles encontrados en el humo (v.g. fenol, o-cresol, p-cresol y m-cresol). Para este efecto, se considera necesario que el plastificante est\u00e9 presente en la superficie de las fibras de CA. Lamentablemente, la adici\u00f3n de un plastificante que liga realmente las fibras puede dar como resultado una reducci\u00f3n en la degradabilidad del material filtrante. La fijaci\u00f3n de las fibras ralentiza de alg\u00fan modo la separaci\u00f3n de las fibras individuales, convirtiendo la estopa en un art\u00edculo para fumar agotado, manteniendo as\u00ed el haz de fibras y reduciendo su exposici\u00f3n a los elementos que pueden llevar a cabo cualquier proceso de degradaci\u00f3n.Debido al efecto de ligadura de las fibras de los plastificantes, los filtros convencionales de CA incluyen a menudo entre 6 y 8% de plastificante. Se ha encontrado que la inclusi\u00f3n de plastificante en cantidades mayores que \u00e9sta tiene un efecto perjudicial sobre la estopa de acetato de celulosa, causando la formaci\u00f3n de orificios. WO 2012/012053 da a conocer una varilla de filtro biodegradable para cigarrillos que comprende hasta 99% en peso de pol\u00edmero de \u00e1cido polil\u00e1ctico y hasta 3% de estabilizador. WO 2011/063628 da a conocer la preparaci\u00f3n y uso de fibras biodegradables para filtros de cigarrillos que comprenden \u00e1cido polil\u00e1ctico modificado y un estabilizador opcional. CN 101023811 da a conocer un material filtrante para inclusi\u00f3n en un filtro de un art\u00edculo para fumar que comprende fibras de \u00e1cido polil\u00e1ctico plastificadas con triacetina o citrato de trietilo, en donde las fibras est\u00e1n ligadas unas a otras."},{"source":"Brief Description of the Figures\nFigure 1 shows capability curve plots of PLA tow and CA tow.","target":"Breve Descripci\u00f3n de las Figuras \nLa figura 1 muestra gr\u00e1ficos de curva de capacidad de estopa de PLA y estopa de CA."},{"source":"Detailed Description\n\u00a0 Embodiments of the invention may provide filter materials with good mechanical properties, such as strength and good processability, whilst also or alternatively being biodegradable and/or providing excellent adsorption characteristics when incorporated into a filter or filter element of a smoking article.As used herein, the term \"smoking article\" includes smokeable products such as cigarettes, cigars and cigarillos whether based on tobacco, tobacco derivatives, expanded tobacco, reconstituted tobacco or tobacco substitutes and also heat-not-burn products.The fibres of the filter material may consist essentially of polylactide fibres. Additionally the polylactide fibres may consist of polylactide.The fibres may be manufactured from PLA in much the same way as CA fibres are manufactured from CA. The CA fibres are manufactured using solvent spinning process but PLA fibres may be produced using melt extrusion process.","target":"Descripci\u00f3n Detallada\nLas realizaciones de la invenci\u00f3n pueden proporcionar materiales filtrantes con propiedades mec\u00e1nicas satisfactorias, tales como solidez y procesabilidad satisfactoria, siendo tambi\u00e9n o alternativamente biodegradables y/o proporcionando caracter\u00edsticas excelentes de adsorci\u00f3n cuando se incorporan en un filtro o elemento filtrante de un art\u00edculo para fumar. Como se utiliza en esta memoria, el t\u00e9rmino \"art\u00edculo para fumar\" incluye productos fumables tales como cigarrillos, cigarros puros y puritos que est\u00e1n basados en tabaco, derivados de tabaco, tabaco expandido, tabaco reconstituido o sustitutos de tabaco, as\u00ed como productos que se calientan pero no se queman. Las fibras pueden fabricarse a partir de PLA de modo muy an\u00e1logo a la fabricaci\u00f3n de fibras de CA a partir de CA. Las fibras de CA se fabrican utilizando el proceso de hilado en disolvente, pero las fibras de PLA pueden fabricarse utilizando el proceso de fusi\u00f3n-extrusi\u00f3n."},{"source":"\u00a0 As mentioned above, the plasticizer included in the CA tow is acting as a binder, causing adjacent fibres to become adhered to one another, thereby increasing the hardness and structural integrity of the tow. In contrast, when the same plasticizers are added to PLA fibres, they act as true plasticizers, providing a softening effect, and they do not cause binding between fibres.","target":"Como se ha mencionado arriba, el plastificante incluido en la estopa de CA act\u00faa como ligante, haciendo que las fibras adyacentes se adhieran unas a otras, aumentando con ello la dureza e integridad estructural de la estopa. En contraste, cuando se a\u00f1aden los mismos plastificantes a las fibras PLA, act\u00faan como plastificantes verdaderos, proporcionando un efecto de ablandamiento, y no causan ligadura entre las fibras."},{"source":"Examples\n\u00a0 The present invention is illustrated in greater detail by the following specific Examples. It is to be understood that these Examples are illustrative embodiments and that this invention is not to be limited by any of the Examples.","target":"Ejemplos\nLa presente invenci\u00f3n se ilustra con mayor detalle por los Ejemplos espec\u00edficos que siguen. Debe entenderse que estos Ejemplos son realizaciones ilustrativas y que esta invenci\u00f3n no est\u00e1 limitada por ninguno de los Ejemplos."},{"source":"\u00a0 Table 1 below shows the variation in pressure drop when compared to tow weight for PLA and CA filter tow, when incorporated into a standard filter rod with a length of 132 mm and a diameter of 24.30 mm. The different samples were made from the same PLA tow by varying the tow weight in the filter rod, that is, by different degrees of packing so that varying amounts of PLA tow was included in filters of the same dimensions.","target":"La Tabla 1 siguiente muestra la variaci\u00f3n en la ca\u00edda de presi\u00f3n cuando se compara en peso de estopa para estopas de filtro PLA y CA, incorporadas en una varilla de filtro est\u00e1ndar con una longitud de 132 mm y un di\u00e1metro de 24,30 mm. Las diferentes muestras se produjeron a partir de la misma estopa de PLA variando el peso de estopa en la varilla de filtro, es decir, en diferentes grados de empaquetamiento de tal modo que se inclu\u00edan cantidades variables de estopa de PLA en filtros de las mismas dimensiones."},{"source":"\u00a0 Figure 2 provides a graph showing the filtration efficiency of a PLA filter as a function of pressure drop. The smoke analyses were carried out under ISO smoking regime (35/2/60) with the ventilation zone blocked.","target":"La figura 2 proporciona un gr\u00e1fico que muestra la eficiencia de filtraci\u00f3n de un filtro PLA en funci\u00f3n de la ca\u00edda de presi\u00f3n. Los an\u00e1lisis del humo se realizaron utilizando el reciben de fumar ISO (35/2/60) con la zona de ventilaci\u00f3n bloqueada."},{"source":"\u00a0 Thus, this data allows us to conclude that the use additives in PLA filter may enhance the selective removal of certain Hoffmann analytes.","target":"As\u00ed pues, estos datos permiten llegar la conclusi\u00f3n de que la utilizaci\u00f3n de aditivos en filtros PLA puede mejorar la eliminaci\u00f3n selectiva insectos analitos Hoffmann."},{"source":"Claims\n1.\u00a0A filter material for inclusion in a filter or filter element of a smoking article, said filter material comprising polylactide fibres and a plasticizer, wherein the polylactide fibres consist of polylactide and wherein the polylactide fibres are not bound to each other by the plasticizer.\u00a0","target":"REIVINDICACIONES\n1.Un material de filtraci\u00f3n para inclusi\u00f3n en un filtro o elemento filtrante de un art\u00edculo para fumar, comprendiendo dicho material de filtraci\u00f3n fibras de polilactida y un plastificante, en donde las fibras de polilactida estancos ciclos por polilactida y en donde las fibras de polilactida no est\u00e1n unidas unas a otras por el plastificante."}]
EP2723201B1
Material de filtro que comprende fibras de polilactida
La invención se refiere a un material filtrante para inclusión en el filtro o elemento filtrante de un artículo para fumar, comprendiendo dicho material filtrante fibras de polilactida y un plastificante. La invención también se refiere a filtros o elementos filtrantes que comprenden el material filtrante y artículos para fumar que lo comprenden.
[{"source":"BACKGROUND OF THE INVENTION\nIn various applications, frozen beverages are typically produced with a beverage base, a diluent, and ice. For example, frozen beverages can be produced by blending a beverage concentrate, carbonated or non-carbonated water, and ice. Thus, frozen beverages can be carbonated or non-carbonated and generally, carbonated frozen beverages have more aeration or overrun than non-carbonated frozen beverages. Accordingly, carbonated frozen beverages typically exhibit lighter density and mouth feel than non-carbonated frozen beverages.","target":"ANTECEDENTES DE LA INVENCI\u00d3N\nEn diversas solicitudes, se producen t\u00edpicamente bebidas heladas con una base de bebida, un diluyente, y hielo. Por ejemplo, pueden producirse bebidas heladas mezclando un concentrado de bebida, agua carbonatada o no carbonatada, y hielo. As\u00ed, las bebidas heladas pueden ser carbonatadas o no carbonatadas y generalmente, las bebidas heladas carbonatadas tienen m\u00e1s aireaci\u00f3n o rebose que las bebidas heladas no carbonatadas. De acuerdo con ello, las bebidas heladas carbonatadas exhiben t\u00edpicamente una densidad y sensaci\u00f3n bucal m\u00e1s ligeras que las bebidas heladas no carbonatadas. "},{"source":"DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION\nProvided in this disclosure are new frozen beverage components, frozen beverage compositions, and methods of making frozen beverages. In an aspect, for example, there is provided a frozen beverage component comprising hydrolyzed pea protein, at least one beverage constituent, and if desired, at least one diluent. Various methods of making frozen beverages are provided utilizing standard equipment, such that no new, unconventional, or non-versatile equipment is required to make the frozen beverages. To define more clearly the terms used herein, the following definitions are provided to further explain and elaborate various aspects of this disclosure, which are applicable unless otherwise indicated by the disclosure itself or by the context. To the extent that any definition or usage provided by any document incorporated by reference herein conflicts with the definition or usage provided in this disclosure, the definition or usage provided herein controls.","target":"DESCRIPCI\u00d3N DETALLADA DE LA INVENCI\u00d3N\nEn esta descripci\u00f3n se proporcionan nuevos componentes de bebida helada, composiciones de bebida helada, y m\u00e9todos de fabricaci\u00f3n de bebidas heladas. En un aspecto, por ejemplo, se proporciona un componente de bebida helada que comprende prote\u00edna de guisante hidrolizada, al menos un constituyente de bebida, y en caso deseado, al menos un diluyente. Se proporcionan diversos m\u00e9todos de fabricaci\u00f3n de bebidas heladas utilizando equipo est\u00e1ndar, de tal modo que no se requiere equipo alguno nuevo, no convencional o no vers\u00e1til para fabricar las bebidas heladas. Para definir m\u00e1s claramente los t\u00e9rminos utilizados en esta memoria, se proporcionan las definiciones siguientes para explicar y detallar mejor diversos aspectos de esta descripci\u00f3n, que son aplicables a no ser que se indique otra cosa por la descripci\u00f3n propiamente dicha o por el contexto. En la medida en que cualquier definici\u00f3n o uso proporcionado por cualquier documento incorporado por referencia en esta memoria entre en conflicto con la definici\u00f3n o uso proporcionado en esta descripci\u00f3n, prevalece la definici\u00f3n o uso proporcionado en esta memoria."},{"source":"Frozen beverages according to aspects or embodiments may be produced by blending hydrolyzed pea protein, at least one beverage constituent, and ice in any frozen beverage system or equipment known to one of skill in the art, such as those described in U.S. Patent Pub. No. 2011/073212; U.S. Patent Publ. No. 2011/0023505; U.S. Patent Publ. No. 2015/0069087; U.S. Patent Publ. No. US 2016/0016133; U.S. Patent No. 8,505,595; U.S. Patent Publ. No. 2016/0007801; and U.S. Patent No. 8,690,016. In some aspects, a further diluent besides ice may also be blended in the equipment.","target":"Bebidas heladas conforme a algunos aspectos o realizaciones pueden producirse por mezcla de prote\u00edna de guisante hidrolizada, al menos un constituyente de bebida, y hielo en cualquier sistema o equipo de bebida helada conocido por un experto en la t\u00e9cnica, tal como los descritos en U.S. Patent Publ. No.2011/073212; U.S. Patent Publ. No. 2011/0023505; U.S. Patent Publ. No.2015/0069087; U.S. Patent Publ. No. US 2016/0016133; U.S. Patent No. 8,505,595; U.S. Patent Publ. No.2016/0007801; y U.S. Patent No.8,690,016. En algunos aspectos, puede incorporarse tambi\u00e9n en el equipo un diluyente adicional adem\u00e1s de hielo. "},{"source":"EXAMPLES\nBeverages were made using the Hyfoama PW whipping agent, which is based on hydrolyzed pea protein and obtained from Kerry Ingredients & Flavours Ltd. The Hyfoama PW product includes 80-90 wt% hydrolyzed pea protein and 10-20 wt% sugar. ","target":"EJEMPLOS \nSe prepararon bebidas utilizando el agente de batido Hyfoama PW, que est\u00e1 basado en prote\u00edna de guisante hidrolizada y obtenido de Kerry Ingredients & Flavours Ltd. El producto Hyfoama PW incluye 80-90% en peso de prote\u00edna de guisante hidrolizada y 10-20% en peso de az\u00facar com\u00fan. "},{"source":"Example 5\nSome examples of the amounts and ranges of hydrolyzed pea protein and other components, both in concentrated form and in the blended finished frozen beverage, are set out in the following tables. ","target":"Ejemplo 5\nAlgunos ejemplos de las cantidades e intervalos de prote\u00edna de guisante hidrolizada y otros componentes, tanto en forma concentrada como en la bebida helada mezclada acabada, se exponen en las tablas siguientes. "},{"source":"Examples 6-11\nSeveral example frozen un-carbonated beverages were prepared in a Taylor\u2122 Blended Ice Machine, by blending a beverage base (orange flavor syrup or lemon-lime flavor syrup), ice, and Hyfoama hydrolyzed pea protein. The theoretical weight of 12 fluid ounces of each liquid beverage was 374 grams. This theoretical weight was calculated based on the known density of the finished beverages of 1.05379 kg/L.","target":"Ejemplos 6-11\nse prepararon varios ejemplos de bebidas no carbonatadas en una M\u00e1quina de Hielo Mezclado Taylor\u2122, por mezcla de una base de bebida (sirope con sabor de naranja o sirope con sabor de lim\u00f3n-lima), hielo, y prote\u00edna de guisante hidrolizada Hyfoama. El peso te\u00f3rico de 12 onzas fluidas (340.8 ml) de cada bebida l\u00edquida era 374 gramos. Este peso te\u00f3rico se calcul\u00f3 bas\u00e1ndose en la densidad conocida de las bebidas acabadas de 1.05379 kg/L. "},{"source":"Surprisingly, as can be seen in the table above, the % expansion of these non- carbonated beverages containing hydrolyzed pea protein was significantly higher than comparable non-carbonated beverages without hydrolyzed pea protein. For example, as would be readily understood by one of skill in the art, typical frozen non-carbonated beverages (which do not contain hydrolyzed pea protein) have an expansion of about 10%, while typical frozen carbonated beverages (which do not contain hydrolyzed pea protein) have from about 80% to about 110% expansion.","target":"Sorprendentemente, como puede verse en la Tabla anterior, el % de expansi\u00f3n de estas bebidas no carbonatadas que conten\u00edan prote\u00edna de guisante hidrolizada era significativamente mayor que el de bebidas comparables no carbonatadas sin prote\u00edna de guisante hidrolizada. Por ejemplo, como ser\u00eda comprendido f\u00e1cilmente por una persona con experiencia en la t\u00e9cnica, las bebidas t\u00edpicas heladas no carbonatadas (que no contienen prote\u00edna de guisante hidrolizada) tienen una expansi\u00f3n de aproximadamente 10%, mientras que las bebidas t\u00edpicas heladas carbonatadas (que no contienen prote\u00edna de guisante hidrolizada) tienen desde aproximadamente 80% a aproximadamente 110% de expansi\u00f3n. "},{"source":"Those skilled in the art will readily appreciate that many modifications are possible in the exemplary embodiments disclosed herein without materially departing from the novel teachings and advantages according to this disclosure. Accordingly, all such modifications and equivalents are intended to be included within the scope of this disclosure as defined in the following claims. Therefore, it is to be understood that resort can be had to various other aspects, embodiments, modifications, and equivalents thereof which, after reading the description herein, may suggest themselves to one of ordinary skill in the art without departing from the spirit of the present disclosure or the scope of the appended claims.","target":"Los expertos en la t\u00e9cnica apreciar\u00e1n f\u00e1cilmente que son posibles muchas modificaciones en las realizaciones ilustrativas descritas en esta memoria sin desviarse sensiblemente de las nuevas doctrinas y ventajas conforme a esta descripci\u00f3n. De acuerdo con ello, la totalidad de tales modificaciones y equivalentes tienen por objeto quedar incluidas dentro del alcance de esta descripci\u00f3n como se define en las reivindicaciones que siguen. Por tanto, debe entenderse que se podr\u00eda recurrir a diversos otros aspectos, realizaciones, modificaciones, y equivalentes de los mismos que, despu\u00e9s de la lectura de la presente descripci\u00f3n, puedan ser ideados en s\u00ed mismos por una persona con experiencia ordinaria en la t\u00e9cnica sin desviarse del esp\u00edritu de la presente descripci\u00f3n o el alcance de las reivindicaciones adjuntas. "},{"source":"What is claimed is:\n1. A frozen beverage composition comprising:\nhydrolyzed pea protein;\nat least one beverage constituent;\nat least one diluent.","target":"Lo que se reivindica es: \n1. Una composici\u00f3n de bebida helada que comprende:\nprote\u00edna de guisante hidrolizada;\nal menos un constituyente de bebida; \nal menos un diluyente. "},{"source":"32. The method of claim 27, wherein the frozen beverage has an expansion of from about 80% to about 120%.","target":"32. El m\u00e9todo de la reivindicaci\u00f3n 27, en donde la bebida helada tiene una expansi\u00f3n que var\u00eda desde aproximadamente 80% a aproximadamente 120%. "}]
WO2017160984
Composición de bebida congelada que contiene proteína de guisante hidrolizada
Una composición de bebida congelada que contiene proteína de guisante hidrolizada y métodos para fabricación de la misma. Se ha descubierto que la adición de proteína de guisante hidrolizada a bebidas congeladas no carbonatadas produce aireación, densidad y sensación en la boca similares a las de una bebida congelada carbonatada.
[{"source":"FIELD OF THE INVENTION\n\u00a0This invention pertains to compounds that selectively inhibit the activity of Bcl-2 anti-apoptotic proteins for use in methods of treating systemic lupus erythematosus, lupus nephritis or Sjogren's Syndrome. Specifically, the current invention is directed to compounds that selectively inhibit the activity of Bcl-2 proteins, with a lesser affinity for inhibiting the activity of other Bcl-2 family proteins, including Bcl-XL\u00a0for use in methods of treating systemic lupus erythematosus, lupus nephritis or Sjogren's Syndrome.","target":"CAMPO DE LA INVENCI\u00d3N\nEsta invenci\u00f3n se refiere a compuestos que inhiben selectivamente la actividad de prote\u00ednas anti-apopt\u00f3ticas Bcl-2 para uso en m\u00e9todos de tratamiento del lupus eritematoso sist\u00e9mico, nefritis por lupus o s\u00edndrome de Sj\u00f6gren. Espec\u00edficamente, la presente invenci\u00f3n est\u00e1 orientada a compuestos que inhiben selectivamente la actividad de las prote\u00ednas Bcl-2, con afinidad menor para inhibir la actividad de otras prote\u00ednas de la familia Bcl-2, con inclusi\u00f3n de Bcl-xL para uso en m\u00e9todos de tratamiento del lupus eritematoso sist\u00e9mico, nefritis por lupus o s\u00edndrome de Sj\u00f6gren. "},{"source":"The method of treating Sjogren's Syndrome may also comprise administering a pharmaceutically acceptable salt of a selective Bcl-2 inhibitor. Generally, a selective Bcl-2 inhibitor has a Bcl-2 binding affinity (Ki) of less than about 1 nanomolar. In another embodiment, a selective Bcl-2 inhibitor has a Bcl-2 binding affinity (Ki) of less than about 100 picomolar. The selective Bcl-2 inhibitor may also have a binding affinity (Ki) for Bcl-2 that is approximately 500 times less than the binding affinity (Ki) for Bcl- xL. In this embodiment, the selective Bcl-2 inhibitor may include N-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2S)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)benzamide; N-({3-chloro-4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; N-({5-chloro-6-[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; N-[(3-chloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}phenyl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-y]]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2R)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl)amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-({3-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide; 2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-[(5-chloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; Trans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; Trans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4+A48-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; N-({5-chloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; 2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-yl)morpholin-2-yl]methyl}amino)phenyl]sulfonyl}benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(5-cyano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-[(3-chloro-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)benzamide; 4-[4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}(2H8)piperazin-1-yl]-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; N-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(6-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-5-nitropyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-nitro-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide; 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-ethyl-4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; and 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide.","target":"El m\u00e9todo de tratamiento del s\u00edndrome de Sj\u00f6gren puede comprender tambi\u00e9n administrar una sal farmac\u00e9uticamente aceptable de un inhibidor selectivo de Bcl-2. Generalmente, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijaci\u00f3n de Bcl-2 (Ki) menor que aproximadamente 1 nanomolar. En otra realizaci\u00f3n, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijaci\u00f3n de Bcl-2 (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar. El inhibidor selectivo de Bcl-2 puede tener tambi\u00e9n una afinidad de fijaci\u00f3n (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 500 veces menor que la afinidad de fijaci\u00f3n (Ki) de Bcl-xL. En esta realizaci\u00f3n, el inhibidor selectivo de Bcl-2 puede incluir N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi]-piridin-3-il}sulfonil)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benz-imidazol-4-il-oxi)-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-i]]-metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil)amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]-metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloro-piridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3. 5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-fenil]-sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida. "},{"source":"\u00a0The term \"cycloalkyne,\" or \"cycloalkynyl,\" or \"cycloalkynylene,\" as used herein, means a monocyclic or a bridged hydrocarbon ring system. The monocyclic cycloalkynyl has eight or more carbon atoms, zero heteroatoms, and one or more triple bonds. The monocyclic cycloalkynyl ring may contain one or two alkylene bridges, each consisting of one, two, or three carbon atoms, each linking two non-adjacent carbon atoms of the ring system. The monocyclic and bridged cycloalkynyl can be attached to the parent molecular moiety through any substitutable atom contained within the ring systems.","target":"El t\u00e9rmino \"cicloalquino\", o \"cicloalquinilo\", o \"cicloalquinileno\", como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillo hidrocarburo monoc\u00edclico o puenteado. El cicloalquinilo monoc\u00edclico tiene 8 o m\u00e1s \u00e1tomos de carbono, cero hetero\u00e1tomos, y uno o m\u00e1s enlaces triples. El anillo cicloalquinilo monoc\u00edclico puede contener 1 \u00f3 2 puentes alquileno, estando constituido cada uno por 1, 2 \u00f3 3 \u00e1tomos de carbono, cada uno de los cuales une dos \u00e1tomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monoc\u00edclico y puenteado puede estar unido al resto molecular precursor por cualquier \u00e1tomo sustituible contenido en los sistemas de anillo. "},{"source":"\u00a0In order to test the selective binding affinity for Bcl-2 receptors, in vitro testing of certain selective Bcl-2 inhibitors was performed and compared to a non-selective Bcl-2 inhibitor. Specifically, two compounds: 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide (hereinafter \"Compound 1,\" a selective Bcl-2 inhibitor); and N-(4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohex-1-en-1-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(morpholin-4-yl)-1-((phenylsulfanyl)methyl)propyl)amino)-3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide (hereinafter \"Compound 2,\" a non-selective Bcl-2 inhibitor) were introduced into murine (FL5.12) cells engineered to depend on either Bcl-2 (FL5.12-Bcl-2) or Bcl-xL(FL5.12-Bcl-xL) for survival. These compounds as well as additional compounds listed in Table 1A. These compounds and the additional compounds in Tables 1A were also introduced into human tumor cell lines that have been previously demonstrated to be predominantly dependent on either Bcl-2 (RS4;11) or Bcl-xL (H146) for survival, and the effect of the compounds measured. A comparison of the binding affinity for each of the compounds was performed to determine target affinity, as measured by Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR FRET). Testing was also performed to determine the effective concentration required to inhibit at least 50% of the target protein, as measured by the EC50 value, for all compounds (Ref.\u00a0WO2010/138588A2). The results of the in vitro testing for the compunds in Table 1A are provided in Table 1B below:","target":"Con objeto de ensayar la afinidad de fijaci\u00f3n selectiva para los receptores de Bcl-2, se realizaron ensayos in vitro de ciertos inhibidores selectivos de Bcl-2 y se compararon con un inhibidor de Bcl-2 no selectivo. Espec\u00edficamente, dos compuestos 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (en lo sucesivo \"Compuesto 1,\" un inhibidor selectivo de Bcl-2); y N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-bencenosulfonamida (en lo sucesivo \"Compuesto 2,\" un inhibidor no selectivo de Bcl-2) se introdujeron en c\u00e9lulas murinas (FL5.12) modificadas por ingenier\u00eda gen\u00e9tica para depender de Bcl-2 (FL5.12-Bcl-2) o Bcl-xL(FL5.12-Bcl-xL) para su supervivencia. Estos compuestos, as\u00ed como compuestos adicionales se enumeran en la Tabla 1A. Estos compuestos y los compuestos adicionales en la Tabla 1A se introdujeron tambi\u00e9n en l\u00edneas de c\u00e9lulas tumorales humanas que hab\u00edan demostrado con anterioridad ser predominantemente dependientes de Bcl-2 (RS4;11) o de Bcl-xL (H146) para su supervivencia, y se midi\u00f3 el efecto de los compuestos. Se realiz\u00f3 una comparaci\u00f3n de la afinidad de fijaci\u00f3n para cada uno de los compuestos a fin de determinar la afinidad para el objetivo, como se mide por Transferencia de la Energ\u00eda de Resonancia de Fluorescencia Resuelta por Tiempo (TR FRET). Se realizaron tambi\u00e9n ensayos para determinar la concentraci\u00f3n eficaz requerida para inhibir al menos el 50% de la prote\u00edna objetivo, como se mide por el valor CE50, para todos los compuestos (Ref. WO2010/138588A2). Los resultados del ensayo in vitro para los compuestos incluidos en la Tabla 1A se proporcionan m\u00e1s adelante en la Tabla 1B:"},{"source":"Example 3: Pharmacodynamic Response with Bcl-2 Selective Inhibitor Compound 3\n\u00a0An experiment was performed to evaluate the effect of an additional selective Bcl-2 inhibitor compound, 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide, hereinafter \"Compound 3,\" on immune cells and platelets, as evaluated in (NZBxNZW)F1 mice. Mice were treated four days with Compound 3 (doses of 30 mg/kg and 100 mg/kg, administered by intraperitoneal injection every day) and cell numbers were measured with a Cell Dyn hematology analyzer. Exposure of the compound was calculated 24 hours after the last dose. The results of this experiment are illustrated in Figures 2 and 3. As shown in Figure 2, Compound 3 resulted in a dose dependent decrease in lymphocytes while maintaining normal platelet counts compared to a phosal vehicle control. Specifically, the 30 mg/kg and 100 mg/kg doses of Compound 3 resulted in lymphocyte reductions of 47% and 66%, respectively, without significantly affecting platelet counts. Moreover, Figure 3 illustrates a statistically significant decrease in CD4+ T cells, CD8+ T cells, and CD19+ B cells, for doses of Compound 3 comprising 100 mg/kg and 300 mg/kg. As such, these pharmacodynamic studies illustrate the ability of Compound 3, a selective Bcl-2 inhibitor to effectively reduce lymphocytes, without the adverse effects associated with non-selective Bcl-2 inhibitors.","target":"Ejemplo 3: Respuesta Farmacodin\u00e1mica con el Compuesto 3 Inhibidor Selectivo de Bcl-2\nSe realiz\u00f3 un experimento para evaluar el efecto de un compuesto inhibidor selectivo de Bcl-2 adicional, 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida, en lo sucesivo \"Compuesto 3,\" sobre las c\u00e9lulas inmunitarias y las plaquetas, como se evalu\u00f3 en ratones (NZBxNZW)F1. Los ratones se trataron 4 d\u00edas con el Compuesto 3 (dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, administradas por inyecci\u00f3n intraperitoneal cada d\u00eda) y se midieron los n\u00fameros de c\u00e9lulas con un analizador hematol\u00f3gico Cell Dyn. La exposici\u00f3n del compuesto se calcul\u00f3 24 h despu\u00e9s de la \u00faltima dosis. Los resultados de este experimento se ilustran en las figuras dos y 3. Como se muestra en la Figura 2, el Compuesto 3 dio como resultado una disminuci\u00f3n de los linfocitos dependiente de la dosis en tanto que manten\u00eda recuentos normales de plaquetas comparado con un control de veh\u00edculo fosal. Espec\u00edficamente, las dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg de Compuesto 3 dieron como resultado reducciones de linfocitos de 47% y 66%, respectivamente, sin afectar de modo significativo a los recuentos de plaquetas. Adem\u00e1s, la Figura 3 ilustra una disminuci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa en c\u00e9lulas T CD4+, c\u00e9lulas T CD8+, y c\u00e9lulas B CD19+, para dosis de Compuesto 3 que comprend\u00edan 100 mg/kg y 300 mg/kg. Como tales, estos estudios farmacodin\u00e1micos ilustran la capacidad del Compuesto 3, un inhibidor selectivo de Bcl-2, para reducir eficazmente los linfocitos, sin los efectos adversos asociados con los inhibidores Bcl-2 no selectivos. "},{"source":"Example 8: Effect of Selective Bcl-2 Inhibitors on anti-ds DNA titer in Interferon-\u03b1 Accelerated Lupus Model","target":"Ejemplo 8: Efecto de los Inhibidores Selectivos de Bcl-2 sobre el T\u00edtulo de anti-ds DNA en el Modelo de Lupus Acelerado por Interfer\u00f3n-\u0391"},{"source":"1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 A method of treating systemic lupus erythematosus or lupus nephritis in a patient, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor.","target":"1. Un m\u00e9todo de tratamiento del lupus eritematoso sist\u00e9mico o nefritis por lupus en un paciente, comprendiendo dicho m\u00e9todo administrar al paciente una cantidad terap\u00e9uticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2.\n\n"},{"source":"10.\u00a0A compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use in a method of treating Sjogren's Syndrome in a patient, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor, wherein the selective Bcl-2 inhibitor is a compound of ","target":"10.Un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso en un m\u00e9todo de tratamiento del s\u00edndrome de Sj\u00f6gren en un paciente, comprendiendo dicho m\u00e9todo administrar al paciente una cantidad terap\u00e9uticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2, en donde el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de F\u00f3rmula (I),"},{"source":"\n14.\u00a0The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 10, wherein the compound is selected from:\nN-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2S)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)benzamide;\nN-({3-chloro4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-[(3-chloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}phenyl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2R)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-[(5-chloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(3-amino-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-yl)morpholin-2-yl]methyl}amino)phenyl]sulfonyl}benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(5-cyano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyctohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-[(3-chloro-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)benzamide;\n4-[4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}(2H8)piperazin-1-yl]-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(6-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-5-nitropyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-nitro-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl} sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-ethyl-4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; and\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide; or\na pharmaceutically acceptable salt of any of the above.\u00a0\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\u00a0 wherein\nA1\u00a0is N or CH;\nB1\u00a0is OR1\u00a0or NHR1;\nY1\u00a0is CN, NO2, CF3, F or Cl;\nR1\u00a0is (CH2)nR2;\nR2\u00a0is cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the heterocyclyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more independently selected R4, OR4, OH, CN, or F;\nR3\u00a0is heteroaryl; wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected NH2, Cl, or F;\nR4\u00a0is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or spiroheterocyclyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more;\nR5\u00a0is deuterium;\neach R6\u00a0is independently selected from CH3, spirocyclopropyl and OH;\nm is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;\nn is 0 or 1; and\np is 0, 1, or 2,\nor a pharmaceutically acceptable salt thereof.\n9. The method of item 8, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) of less than about 1 nanomolar.\n 10. The method of item 9, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) of less than about 100 picomolar.\n\u00a0 11. The method of item 8, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a binding affinity (Ki) for Bcl-2 that is at least 500 times less than the binding affinity (Ki) for Bcl-xL.\n 12. The method of item 8, wherein the compound is selected from:\nN-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-y]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2S)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-[(3-chloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}phenyl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-(methylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2R)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-[(trans-4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-N-({5-chloro-6-[(4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-([2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-[(5-chloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl}methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroethyl)pyrrolidin-3-yl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-[(3-amino-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-yl)morpholin-2-yl]methyl}amino)phenyl]sulfonyl}benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(5-cyano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-[(3-chloro-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)benzamide;\n4-[4-{[2--en-1-yl]methyl}(2H8)piperazin-1-yl]-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-([2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(6-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-5-nitropyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-nitro-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-ethyl-4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; and\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide.\nClaims\n1. A compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use in a method of treating systemic lupus erythematosus and lupus nephritis in a patient, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor, wherein the selective Bcl-2 inhibitor is a compound \n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\nA1\u00a0is N or CH;\nB1\u00a0is OR1\u00a0or NHR1;\nY1\u00a0is CN, NO2, CF3, F or Cl;\nR1\u00a0is (CH2)nR2;\nR2\u00a0is cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the heterocyclyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more independently selected R4, OR4, OH, CN, or F;\nR3\u00a0is heteroaryl; wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected NH2, Cl, or F;\nR4\u00a0is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or spiroheterocyclyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more F;\nR5\u00a0is deuterium;\neach R6\u00a0is independently selected from CH3, spirocyclopropyl and OH;\nm is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;\nn is 0 or 1; and\np is 0, 1, or 2,\nor a pharmaceutically acceptable salt thereof.\u00a0\n2. The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 1, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) value of less than about 1 nanomolar.\u00a0\n3. The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 2, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) value of less than about 100 picomolar.\u00a0\n4. The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 1, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a binding affinity (Ki) for Bcl-2 that is at least 500 times less than the binding affinity (Ki) for Bcl-xL.\u00a0\n5. The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 1, wherein the compound is selected from:\nN-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2S)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-[(3-chloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}phenyl)sulfonyl]-4-(4- {[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2R)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{ [2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-[(5-chloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino)-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(3-amino-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-yl)morpholin-2-yl]methyl}amino)phenyl]sulfonyl}benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(5-cyano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl} sulfonyl)-2-[(3-chloro-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)benzamide;\n4-[4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}(2H8)piperazin-1-yl]-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(6-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-5-nitropyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-nitro-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-ethyl-4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; and\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide; or\na pharmaceutically acceptable salt of any of the above.\u00a0\n6. The compound for use of claim 1, wherein the compound is used in a therapeutically effective amount ranging from 0.001 mg/kg to 1000 mg/kg.\u00a0\n7. The compound for use of claim 2, wherein the compound is used in a therapeutically effective amount ranging from 0.01 mg/kg to 500 mg/kg.\u00a0\n8. The compound for use of claim 3. wherein the compound is used in a therapeutically effective amount ranging from 0.1 mg/kg to 300 mg/kg.\u00a0\n9. The compound for use of claim 1, wherein the compound is used in combination with a binding protein to further improve the compound to the desired site of action.\u00a0\n10.\u00a0A compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use in a method of treating Sjogren's Syndrome in a patient, said method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor, wherein the selective Bcl-2 inhibitor is a compound of \n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\nwherein\nA1\u00a0is N or CH;\nB1\u00a0is OR1\u00a0or NHR1;\nY1\u00a0is CN, NO2, CF3, F or Cl;\nR1\u00a0is (CH2)nR2;\nR2\u00a0is cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the heterocyclyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more independently selected R4, OR4, OH, CN, or F;\nR3\u00a0is heteroaryl; wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more independently selected NH2, Cl, or F;\nR4\u00a0is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or spiroheterocyclyl; wherein the alkyl is optionally substituted with one or more;\nR5\u00a0is deuterium;\neach R6\u00a0is independently selected from CH3, spirocyclopropyl and OH;\nm is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;\nn is 0 or 1; and\np is 0, 1, or 2,\nor a pharmaceutically acceptable salt thereof.\u00a0\n11.\u00a0The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 10, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) value of less than about 1 nanomolar.\u00a0\n12.\u00a0The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 11, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a Bcl-2 binding affinity (Ki) value of less than about 100 picomolar.\u00a0\n13.\u00a0The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 10, wherein the compound that selectively inhibits the activity of a Bcl-2 protein has a binding affinity (Ki) for Bcl-2 that is at least 500 times less than the binding affinity (Ki) for Bcl-xL.\u00a0\n14.\u00a0The compound comprising a selective Bcl-2 inhibitor for use of claim 10, wherein the compound is selected from:\nN-({5-chloro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2S)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)benzamide;\nN-({3-chloro4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n2-(1H-benzimidazol-4-yloxy)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-[(3-chloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}phenyl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({[(2R)-4-cyclopropylmorpholin-2-yl]methyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-cyanocyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({3-chloro-4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]phenyl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[trans-4-(morpholin-4-yl)cyclohexyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-[(5-chloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nTrans-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-morpholin-4-ylcyclohexyl)amino]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({4-[(4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy]-3-nitrophenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n2-[(3-amino-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-cyano-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-yl)oxy]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-yl)morpholin-2-yl]methyl}amino)phenyl]sulfonyl}benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-yl)oxy]benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(5-cyano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy}pyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyctohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-[(3-chloro-1H-indazol-4-yl)oxy]-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)benzamide;\n4-[4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}(2H8)piperazin-1-yl]-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\nN-({5-chloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]pyridin-3-yl}sulfonyl)-4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(6-{[(cis-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl]amino}-5-nitropyridin-3-yl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({5-nitro-6-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]pyridin-3-yl} sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({6-[(trans-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl}sulfonyl)-2-(1H-indazol-4-yloxy)benzamide;\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-[(4-{[(cis-4-ethyl-4-hydroxycyclohexyl)methyl]amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide; and\n4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-2-(1H-indol-5-yloxy)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)benzamide; or\na pharmaceutically acceptable salt of any of the above.\u00a0","target":"14.El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicaci\u00f3n 10, en donde el compuesto se selecciona de:\nN-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida;\nN-({3-cloro4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\nN-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;\n2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-di-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nTrans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nTrans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\n2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\n2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;\n4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\nN-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y\n4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; o\nuna sal farmac\u00e9uticamente aceptable de cualquiera de los anteriores."},{"source":"Drawings","target":"Dibujos"}]
EP30287002B1
Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2
Esta invención se refiere a métodos para tratar el lupus eritematoso sistémico, la nefritis por lupus o el síndrome de Sjogren con compuestos que inhiben selectivamente la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2. Específicamente, la presente invención está dirigida al tratamiento con compuestos que inhiben selectivamente la actividad de las proteínas Bcl-2, con menor afinidad para inhibir la actividad de otras proteínas de la familia BCL-2, incluyendo Bcl-x L.
[{"source":"Introduction\nThe present invention relates to the field of modified therapeutic fusion proteins with increased half-life compared to their non-modified parent therapeutic polypeptides. The invention specifically relates to coagulation factors fused to half-life enhancing polypeptides (HLEPs) selected from the group consisting of immunoglobulins without antigen binding domains, which are connected by linker peptides that are proteolytically cleavable. The cleavage of such linkers liberates the therapeutic polypeptide from any activity-compromising steric hindrance caused by the HLEP and thereby allows the generation of fusion proteins, which retain a high molar specific activity of the coagulation factor. In case the therapeutic fusion proteins are zymogens, those linkers are especially preferred that liberate the therapeutic polypeptide essentially simultaneous with its activation in vivo upon exposure to the corresponding protease(s). Another aspect of the present invention is a faster elimination rate of a given coagulation factor once the coagulation factor is activated and the peptide linker is proteolytically cleaved in a coagulation-related mode compared to the corresponding fusion protein without cleavable linker.\n","target":"Introducci\u00f3n\nLa presente invenci\u00f3n se refiere al campo de las prote\u00ednas de fusi\u00f3n terap\u00e9uticas modificadas con semivida aumentada comparada con sus polip\u00e9ptidos terap\u00e9uticos precursores no modificados. La invenci\u00f3n se refiere espec\u00edficamente a factores de coagulaci\u00f3n fusionados a polip\u00e9ptidos mejoradores de la semivida (HLEPs) seleccionados del grupo constituido por inmunoglobulinas sin dominios de fijaci\u00f3n de ant\u00edgeno, que est\u00e1n conectadas por p\u00e9ptidos enlazadores que son escindibles proteol\u00edticamente. La escisi\u00f3n de tales enlazadores libera el polip\u00e9ptido terap\u00e9utico de cualquier impedimento est\u00e9rico comprometedor de la actividad causado por el HLEP y permite por tanto la generaci\u00f3n de prote\u00ednas de fusi\u00f3n, que retienen una actividad molar espec\u00edfica alta del factor de coagulaci\u00f3n. En el caso en que las prote\u00ednas de fusi\u00f3n terap\u00e9uticas son zim\u00f3genos, se prefieren especialmente aquellos enlazadores que liberan el polip\u00e9ptido terap\u00e9utico de modo esencialmente simult\u00e1neo con su activaci\u00f3n in vivo despu\u00e9s de exposici\u00f3n a la o las proteasas correspondientes. Otro aspecto de la presente invenci\u00f3n es una velocidad de eliminaci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida de un factor de coagulaci\u00f3n dado una vez que el factor de coagulaci\u00f3n se activa y el enlazador pept\u00eddico se escinde proteol\u00edticamente de un modo relacionado con la coagulaci\u00f3n comparado con la prote\u00edna de fusi\u00f3n correspondiente sin el enlazador escindible. \n"},{"source":"Factor VII and Factor VIla\n\uf0b7FVII is a single-chain glycoprotein with a molecular weight of 50 kDa, which is secreted by liver cells into the blood stream as an inactive zymogen of 406 amino acids. FVII is converted to its active form Factor Vila, by proteolysis of the single peptide bond at Arg152-Ile153 leading to the formation of two polypeptide chains, a N-terminal light chain (24 kDa) and a C-terminal heavy chain (28 kDa), which are held together by one disulfide bridge. In contrast to other vitamin K-dependent coagulation factors, no activation peptide is cleaved off during activation. Activation cleavage of Factor VII can be achieved in vitro, for example, by Factor Xa, Factor IXa, Factor Vila, Factor XIIa, Factor Seven Activating Protease (FSAP), and thrombin.\u00a0Mollerup et al. (Biotechnol. Bioeng. (1995) 48: 501-505) reported that some cleavage also occurs in the heavy chain at Arg290 and/or Arg315.\n","target":"Factor VII y Factor VIIa\nFVII es una glicoprote\u00edna monocatenaria que tiene un peso molecular de 50 kDa, que es secretada por las c\u00e9lulas del h\u00edgado en el torrente sangu\u00edneo como un zim\u00f3geno inactivo de 406 amino\u00e1cidos. FVII se convierte en su forma activa Factor VIIa, por prote\u00f3lisis del enlace pept\u00eddico simple en Arg152-Ile153 conduciendo a la formaci\u00f3n de dos cadenas polipept\u00eddicas, una cadena ligera N-terminal (24 kDa) y una cadena pesada C-terminal (28 kDa), que se mantienen unidas por un puente disulfuro. En contraste con otros factores de la coagulaci\u00f3n dependientes de vitamina K, no se escinde p\u00e9ptido de activaci\u00f3n alguno durante la activaci\u00f3n. La escisi\u00f3n de activaci\u00f3n del Factor VII puede lograrse in vitro, por ejemplo, por Factor Xa, Factor IXa, Factor VIIa, Factor XIIa, Proteasa Activadora del Factor Siete (FSAP), y trombina. Mollerup et al. (Biotechnol. Bioeng. (1995) 48: 501-505) consignaron que ocurre tambi\u00e9n cierta escisi\u00f3n en la cadena pesada en Arg290 y/o Arg315. \n"},{"source":"\uf0b7Therefore \"coagulation-related assays\" in the sense of the invention is any assay which determines enzymatic or cofactor activities that are of relevance in the coagulation process or that is able to determine that either the intrinsic or the extrinsic coagulation cascade has been activated. The \"coagulation-related\" assay thus may be direct coagulation assays like aPTT, PT, or the thrombin generation assays. However, other assays like, e.g., chromogenic assays applied for specific coagulation factors are also included. Examples for such assays or corresponding reagents are Pathromtin\u00ae SL (aPTT assay, Dade Behring) or Thromborel\u00ae S (Prothrombin time assay, Dade Behring) with corresponding coagulation factor deficient plasma (Dade Behring), Thrombin generation assay kits (Technoclone, Thrombinoscope) using e.g. coagulation factor deficient plasma, chromogenic assays like Biophen Factor IX (Hyphen BioMed), Staclot\u00ae FVIIa-rTF (Roche Diagnostics GmbH), Coatest\u00ae Factor VIII:C/4 (Chromogenix), or others.\n","target":"En este caso, \"ensayo relacionado con la coagulaci\u00f3n\" en el sentido de la invenci\u00f3n es cualquier ensayo que determine las actividades enzim\u00e1ticas o de cofactor que son de relevancia en el proceso de coagulaci\u00f3n o que son capaces de determinar que se ha activado la cascada de coagulaci\u00f3n intr\u00ednseca o la extr\u00ednseca. El ensayo \"relacionado con la coagulaci\u00f3n\" puede ser por tanto un ensayo de coagulaci\u00f3n directa como aPTT, PT, o los ensayos de generaci\u00f3n de trombina. Sin embargo, est\u00e1n incluidos tambi\u00e9n otros ensayos tales como, v. g., ensayos crom\u00f3genos aplicados para factores de coagulaci\u00f3n espec\u00edficos. Ejemplos de tales ensayos o reactivos correspondientes son Pathromtin\u00ae SL (ensayo aPTT, Dade Behring) o Thromborel\u00ae S (ensayo de Tiempo de Protrombina, Dade Behring) con plasma deficiente en el factor de coagulaci\u00f3n correspondiente (Dade Behring), kits de ensayos de generaci\u00f3n de trombina (Technoclone, Thrombinoscope) que utilizan v. g. plasma deficiente en factores de coagulaci\u00f3n, ensayos crom\u00f3genos como Biophen Factor IX (Hyphen BioMed), Staclot\u00ae FVIIa-rTF (Roche Diagnostics GmbH), Coatest\u00ae Factor VIII:C/4 (Chromogenix), u otros. \n"},{"source":"Brief Description of the Figures\n\u00b7\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 \uf0b7Figure 1\u00a0:\u00a0In vitro activation of FIX-albumin fusion proteins by FXIa at 37\u00b0C at a molar ratio of FXIa to fusion protein of about 1:500. One fusion protein with non-cleavable linker (1478/797) and two fusion proteins with cleavable linker (1088/797 and 1089/797) were used. Samples were analyzed by SDS-PAGE under reducing conditions followed by Coomassie blue staining.\n","target":"Figura 1: Activaci\u00f3n in vitro de prote\u00ednas de fusi\u00f3n FIX-alb\u00famina por FXIa a 37 \u00b0C para una relaci\u00f3n molar de FXIa a prote\u00edna de fusi\u00f3n de aproximadamente 1:500. Se utilizaron una sola prote\u00edna de fusi\u00f3n con enlazador no-escindible (1478/797) y dos prote\u00ednas de fusi\u00f3n con enlazador escindible (1088/797 y 1089/797). Las muestras se analizaron por SDS/PAGE en condiciones reductoras seguido por tinci\u00f3n con azul Coomassie. \n"},{"source":"Example 7: Comparison of FIX and FIX\u00a0-\u00a0albumin fusion proteins in respect to molar specific activity, terminal in vivo half-life and in vivo recovery in rats or rabbits\n\uf0b7Purified recombinant wild type FIX (rFIX 496/797) and FIX-albumin fusion proteins (rFIX 980/797, rFIX 986/797, rFIX- 1088/797 and rFIX 1089/797) were tested for FIX activity in a clotting assay as described above. In parallel, the difference of the optical density at 280 and 320 nm was determined as a measure for protein concentration (OD280-320). The ratios of activity per OD280-320 were calculated and based on the molar optical densities the molar specific activities were calculated. In the following table 5 the results are summarized.\u00a0\n","target":"Ejemplo 7: Comparaci\u00f3n de las prote\u00ednas de fusi\u00f3n FIX y FIX-alb\u00famina con respecto a actividad molar espec\u00edfica, semivida terminal in vivo y recuperaci\u00f3n in vivo en ratas o conejos\nProte\u00ednas de fusi\u00f3n tipo salvaje recombinantes purificadas FIX (rFIX 496/797) y FIX-alb\u00famina (rFIX 980/797, rFIX 986/797, rFIX- 1088/797 y rFIX 1089/797) se testaron respecto a actividad de FIX en un ensayo de formaci\u00f3n de co\u00e1gulo como se ha descrito arriba. En paralelo, se determin\u00f3 la diferencia de densidad \u00f3ptica a 280 y 320 nm como medida de la concentraci\u00f3n de prote\u00edna (DO280-320). Se calcularon las ratios de actividad por DO280-320 y, bas\u00e1ndose en las densidades \u00f3pticas molares, se calcularon las actividades molares espec\u00edficas. En la Tabla 5 siguiente se resumen los resultados. \n"},{"source":"Example 8: In vitro activation of FIX albumin fusion proteins with/without cleavable linker (1088/797 and 980/797) and determination of pharmacokinetics in rats\n\uf0b7FIX-albumin fusion proteins and rec FIX were activated in vitro using commercially available Factor XIa (Kordia). Briefly, identical molar amounts of FIX or FIX-albumin fusion protein (3.0 x 10-6\u00a0mol/L) were activated at 37\u00b0C in solution in the presence of FXIa (1.9 x 10-8\u00a0mol/L) and CaCl2\u00a0(1,5 mmol/L) buffered at pH 6.8. After complete activation as shown by SDS-PAGE the reaction was stopped by addition of a 5x molar excess of C1-Inhibitor (Berinert P) based on the amount of FXIa. The samples were stored frozen below -70\u00b0C until start of pharmacokinetic investigation.\n","target":"Ejemplo 8: Activaci\u00f3n in vitro de prote\u00ednas de fusi\u00f3n FIX-alb\u00famina con/sin enlazador escindible (1088/797 y 980/797) y determinaci\u00f3n de la farmacocin\u00e9tica en ratas\nProte\u00ednas de fusi\u00f3n FIX-alb\u00famina y rec FIX se activaron in vitro utilizando Factor XIa disponible comercialmente (Kordia). Resumidamente, se activaron cantidades molares id\u00e9nticas de prote\u00edna de fusi\u00f3n FIX o FIX-alb\u00famina (3,0 x 10-6 moles/litro) a 37 \u00b0C en soluci\u00f3n en presencia de FXIa (1,9 x 10-8 mol/litro) y CaCl2 (1, 5 mmol/litro) tamponada a pH 6, 8. Despu\u00e9s de activaci\u00f3n completa como se mostr\u00f3 por SDS-PAGE, la reacci\u00f3n se par\u00f3 por adici\u00f3n de un exceso molar 5 x de inhibidor C1 (Berinert P) basado en la cantidad de FXIa. Las muestras se guardaron congeladas por debajo de -70 \u00b0C hasta el comienzo de la investigaci\u00f3n farmacocin\u00e9tica. \n"},{"source":"CLAIMS\n1. Therapeutic fusion protein comprising\na) a coagulation factor, or a fragment thereof,\nb) a half-life enhancing polypeptide selected from the group consisting of immunoglobulins without antigen binding domains, and\nc) a peptide linker which joins the coagulation factor or fragment thereof and the half-life enhancing polypeptide;\nwherein the peptide linker is cleavable by proteases involved in coagulation or activated by coagulation enzymes and in that the therapeutic fusion protein has in comparison to the respective therapeutic fusion protein linked by a noncleavable linker having the amino acid sequence GGGGGGV:\n(i) an increased molar specific activity in at least one coagulation-related assay; and\n(ii) an increased elimination rate of the activated coagulation factor after the peptide linker is proteolytically cleaved in a coagulation-related mode.\n","target":" REIVINDICACIONES \n1. Prote\u00edna de fusi\u00f3n terap\u00e9utica que comprende\na)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 un factor de coagulaci\u00f3n, o un fragmento del mismo,\nb)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 un polip\u00e9ptido aumentador de la semivida seleccionado del grupo constituido por inmunoglobulinas sin dominios de fijaci\u00f3n de ant\u00edgeno, y\nc)\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 un enlazador pept\u00eddico que une el factor de coagulaci\u00f3n o fragmento del mismo y el polip\u00e9ptido aumentador de la semivida;\nen donde el enlazador pept\u00eddico puede ser escindido por proteasas implicadas en la coagulaci\u00f3n o activadas por enzimas de la coagulaci\u00f3n y en el que la prote\u00edna de fusi\u00f3n terap\u00e9utica tiene, en comparaci\u00f3n con la prote\u00edna de fusi\u00f3n terap\u00e9utica respectiva enlazada por un enlazador no-escindible que tiene la secuencia de amino\u00e1cidos GGGGGGV:\n(i) una actividad molar espec\u00edfica aumentada en al menos un ensayo relacionado con la coagulaci\u00f3n; y\n(ii) una velocidad de eliminaci\u00f3n aumentada del factor de coagulaci\u00f3n activado despu\u00e9s que el enlazador pept\u00eddico es escindido proteol\u00edticamente en un modo relacionado con la coagulaci\u00f3n. \n"},{"source":"\n10. Therapeutic fusion protein according to claims 1 to 9, wherein the linker is cleavable by the protease or proteases, which activate the coagulation factor.\n","target":" \n10. Prote\u00edna de fusi\u00f3n terap\u00e9utica conforme a las reivindicaciones 1 a 9, en donde el enlazador es escindible por la proteasa o proteasas, que activa(n) el factor de coagulaci\u00f3n. \n"},{"source":"23. The therapeutic fusion protein for use in the treatment or prevention of a blood coagulation disorder according to claim 22, wherein the blood coagulation disorder is (a) hemophilia B, (b) FVII and/or FVIIa deficiency or (c) hemophilia A.\n","target":"\n23. La prote\u00edna de fusi\u00f3n terap\u00e9utica para uso en el tratamiento o la prevenci\u00f3n de un trastorno de la coagulaci\u00f3n de la sangre conforme a la reivindicaci\u00f3n 22, en donde el trastorno de la coagulaci\u00f3n de la sangre es (a) hemofilia B, (b) deficiencia de FVII y/o FVIIa o (c) hemofilia (a). "},{"source":"DRAWINGS","target":"DIBUJOS"}]
EP2256135B1
Proteína de fusión escindible proteolíticamente que comprende un factor de la coagulación sanguínea
La invención se refiere a proteínas de fusión terapéuticas en las que un factor de coagulación se fusiona con un polipéptido potenciador de la vida media, y ambos están unidos por un péptido enlazador que puede escindirse proteolíticamente. La escisión de tales enlazadores libera el factor de coagulación de cualquier obstáculo estérico que comprometa la actividad causado por el polipéptido potenciador de la vida media y, por lo tanto, permite la generación de proteínas de fusión con alta actividad específica molar cuando se prueban en ensayos relacionados con la coagulación. Además, el hecho de que el enlazador sea escindible puede mejorar las tasas de inactivación y / o eliminación después de la escisión proteolítica del enlazador peptídico en comparación con la proteína de fusión terapéutica correspondiente unida por el enlazador no escindible que tiene la secuencia de aminoácidos GGGGGGV.
[{"source":"Le VENDEUR reconna\u00eet avoir \u00e9t\u00e9, \u00e9galement, inform\u00e9 des obligations qui vont peser sur lui compte tenu de l'absence de cette assurance.","target":"The SELLER acknowledges having been, also, informed of the obligations that will weigh on him in view of the absence of this insurance."},{"source":"Il atteste s'\u00eatre rendu compte des cons\u00e9quences pouvant en r\u00e9sulter, tant en cas de survenance d'un dommage susceptible d'\u00eatre couvert par ces assurances qu'en cas de mutation ult\u00e9rieure du bien pendant la p\u00e9riode de dix ans \u00e0 compter de la r\u00e9ception des travaux.","target":"It certifies that it has realized the consequences that may result, both in the event of the occurrence of damage that may be covered by these insurances and in the case of a subsequent transfer of the property during the ten-year period following receipt."},{"source":"Les sanctions pr\u00e9vues par l'article L.111-34 du Code de la construction et de l'habitation pour d\u00e9faut d'assurance ne s'appliquent pas si le propri\u00e9taire personne physique ayant fait construire pour lui-m\u00eame, son conjoint, ses ascendants et descendants ou ceux du conjoint.","target":"The penalties provided for in article L.111-34 of the Construction and Housing Code for lack of insurance do not apply if the natural person who had built for himself, his spouse, his ascendants And descendants or those of the spouse."},{"source":"L'ACQUEREUR a \u00e9t\u00e9 inform\u00e9 du but de ces deux assurances:","target":"The BUYER has been informed of the purpose of these two assurances:"},{"source":"VENDEUR et ACQUEREUR reconnaissent avoir re\u00e7u du notaire soussign\u00e9 toutes explications utiles concernant les cons\u00e9quences pouvant r\u00e9sulter des garanties et responsabilit\u00e9 du vendeur attach\u00e9es \u00e0 ces constructions, et de l'absence de souscription de telles polices d'assurances.","target":"SELLER and ACQUEROOR acknowledge having received from the undersigned notary all useful explanations concerning the consequences that may result from the warranties and liability of the seller attached to these constructions, and the absence of underwriting of such insurance policies."},{"source":"Elle permet d'\u00e9viter au propri\u00e9taire de l'immeuble de mettre en jeu les responsabilit\u00e9s incombant aux divers intervenants \u00e0 la construction, avec les risques d'un contentieux long et on\u00e9reux.","target":"It avoids the owner of the building to put into play the responsibilities incumbent on the various stakeholders in the construction, with the risks of a long and expensive litigation."},{"source":"Une telle responsabilit\u00e9 n'a cependant pas lieu si le dommage a \u00e9t\u00e9 occasionn\u00e9 par une cause \u00e9trang\u00e8re ind\u00e9pendante de l'\u00e9tat du terrain ou de la r\u00e9alisation de la construction.","target":"Such liability shall not, however, arise if the damage has been caused by a foreign cause independent of the condition of the ground or the construction."},{"source":"Cette assurance ne paie que dans la mesure o\u00f9 la responsabilit\u00e9 de celui qu'elle garantit se trouve retenue;","target":"This insurance is only payable to the extent that the liability of the insured person is retained;"},{"source":"Cette responsabilit\u00e9, d'une dur\u00e9e de dix ans, s'\u00e9tend \u00e0 tous les dommages, m\u00eame r\u00e9sultant d'un vice du sol, qui compromettent la solidit\u00e9 de l'ouvrage, ou qui, l'affectant dans l'un de ses \u00e9l\u00e9ments constitutifs ou l'un de ses \u00e9l\u00e9ments d'\u00e9quipement, le rendent impropre \u00e0 sa destination.","target":"This liability, covering a period of ten years, extends to all damages, even resulting from a defect of the ground, which imperil the strength of the building or which, affecting it in one of its constituent parts or one of its elements of equipment, render it unsuitable for its purposes."},{"source":"Cette assurance doit \u00eatre souscrite par toute personne qui fait r\u00e9aliser des travaux de b\u00e2timent, qu'elle agisse en qualit\u00e9 de propri\u00e9taire de l'ouvrage, de vendeur ou de mandataire du propri\u00e9taire.","target":"This insurance must be underwritten by any person who carries out building work, whether acting as the owner of the work, the seller or the agent of the owner."}]
French to English translation memory (Real estate)
[{"source":"Domaine de l'invention\n\nLa pr\u00e9sente invention se rapporte \u00e0 l'utilisation d'un polyester thermoplastique amorphe comprenant au moins un motif 1 ,4 : 3,6-dianhydrohexitol pour la fabrication de corps creux.","target":"Campo de la invenci\u00f3n\nLa presente invenci\u00f3n se refiere al uso de un poli\u00e9ster termopl\u00e1stico amorfo que comprende al menos una unidad 1,4:3,6-dianhidrohexitol para la producci\u00f3n de art\u00edculos huecos. "},{"source":"Le document US 6,063,465 d\u00e9crit des r\u00e9cipients en polyester fabriqu\u00e9s \u00e0 partir d'un polym\u00e8re ayant des motifs isosorbide, des motifs acide t\u00e9r\u00e9phtalique, et des motifs \u00e9thyl\u00e8ne glycol. Les r\u00e9cipients ainsi fabriqu\u00e9s sont adapt\u00e9s pour contenir des liquides aussi bien que des solides. Les exemples 1 et 2 pr\u00e9sentent la synth\u00e8se de polyester \u00e0 base de dim\u00e9thyle t\u00e9r\u00e9phtalate, d'isosorbide et d'\u00e9thyl\u00e8ne glycol. Le polym\u00e8re obtenu selon l'exemple 2 est pr\u00e9par\u00e9 de la m\u00eame mani\u00e8re que celui de l'exemple 1 mais pr\u00e9sente un taux d'isosorbide sup\u00e9rieur.","target":"El documento US 6.063.465 describe envases de poli\u00e9ster producidos a partir de un pol\u00edmero que tiene unidades isosorbida, unidades \u00e1cido tereft\u00e1lico y unidades etilenglicol. Los envases as\u00ed producidos son adecuados para contener tanto l\u00edquidos como s\u00f3lidos. Los ejemplos 1 y 2 presentan la s\u00edntesis de poli\u00e9ster basado en dimetil-tereftalato, isosorbida y etilenglicol. El pol\u00edmero obtenido conforme al ejemplo 2 se prepara del mismo modo que el del ejemplo 1, pero tiene un contenido mayor de isosorbida. "},{"source":"Un diol aliphatique non cyclique peut \u00eatre un diol aliphatique non cyclique lin\u00e9aire ou ramifi\u00e9. II peut \u00e9galement \u00eatre un diol aliphatique non cyclique satur\u00e9 ou insatur\u00e9. Outre l'\u00e9thyl\u00e8ne glycol, le diol aliphatique non cyclique lin\u00e9aire satur\u00e9 peut par exemple \u00eatre le 1 ,3- propanediol, le 1 ,4-butanediol, le 1 ,5-pentanediol, le 1 ,6-hexanediol, le 1 ,8-octanediol et/ou le 1 ,10-decanediol. Comme exemple de diol aliphatique non cyclique ramifi\u00e9 satur\u00e9, on peut citer le 2-methyl-1 ,3-propanediol, le 2,2,4-trimethyl-1 ,3-pentanediol, le 2-ethyl-2-butyl-1 ,3- propanediol, le propyl\u00e8neglycol et/ou le n\u00e9opentylglycol. Comme exemple de diol aliphatique insatur\u00e9, on peut citer par exemple le cis-2-butene-1 ,4-diol.","target":"Un diol no c\u00edclico alif\u00e1tico puede ser un diol no c\u00edclico alif\u00e1tico lineal o ramificado. El mismo puede ser tambi\u00e9n un diol no c\u00edclico alif\u00e1tico saturado o insaturado. Adem\u00e1s de etilenglicol, el diol no c\u00edclico alif\u00e1tico saturado lineal puede ser por ejemplo 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol y/o 1,10-decanodiol. Como ejemplos de diol no c\u00edclico alif\u00e1tico saturado ramificado pueden mencionarse 2-metil-1,3-propanodiol, 2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol, 2-etil-2-butil-1,3-propanodiol, propilenglicol y/o neopentil-glicol. Como ejemplo de un diol alif\u00e1tico insaturado, puede hacerse menci\u00f3n, por ejemplo, de cis-2-buteno-1,4-diol. "},{"source":"Le polyester thermoplastique amorphe pr\u00e9sente notamment une clart\u00e9 L* sup\u00e9rieure \u00e0 40. Avantageusement, la clart\u00e9 L* est sup\u00e9rieure \u00e0 55, de pr\u00e9f\u00e9rence sup\u00e9rieure \u00e0 60, tout pr\u00e9f\u00e9rentiellement sup\u00e9rieure \u00e0 65, par exemple sup\u00e9rieure \u00e0 70. Le param\u00e8tre L* peut \u00eatre d\u00e9termin\u00e9 \u00e0 l'aide d'un spectrophotom\u00e8tre, en utilisant le mod\u00e8le CIE Lab.","target":"El poli\u00e9ster termopl\u00e1stico amorfo tiene especialmente una luminosidad L* mayor que 40. Ventajosamente, la luminosidad L* es mayor que 55, preferiblemente mayor que 60, muy preferiblemente mayor que 65, por ejemplo, mayor que 70. El par\u00e1metro L* puede determinarse utilizando un espectrofot\u00f3metro, empleando el modelo CIE Lab. "},{"source":"Le polyester thermoplastique amorphe particuli\u00e8rement adapt\u00e9 pour la fabrication de corps creux peut \u00eatre pr\u00e9par\u00e9 par un proc\u00e9d\u00e9 de fabrication comprenant : \u2022 une \u00e9tape d'introduction dans un r\u00e9acteur de monom\u00e8res comprenant au moins un 1 ,4 : 3,6-dianhydrohexitol (A), au moins un diol alicyclique (B) autre que les 1 ,4 : 3,6- dianhydrohexitols (A) et au moins un acide t\u00e9r\u00e9phtalique (C), le ratio molaire ((A)+(B))/(C) allant de 1 ,05 \u00e0 1 ,5, lesdits monom\u00e8res \u00e9tant exempts de diol aliphatique non cyclique ou comprenant, par rapport \u00e0 la totalit\u00e9 des monom\u00e8res introduits, une quantit\u00e9 molaire de motifs diol aliphatique non cyclique inf\u00e9rieure \u00e0 5% ;","target":"El poli\u00e9ster termopl\u00e1stico amorfo que es particularmente adecuado para la producci\u00f3n de art\u00edculos huecos puede prepararse por un proceso de producci\u00f3n que comprende:\u25cf un paso de introducci\u00f3n, en un reactor, de mon\u00f3meros que comprenden al menos un 1,4:3,6-dianhidrohexitol (A),\nal menos un diol alic\u00edclico (B) distinto de los 1,4:3,6-dianhidrohexitoles (A) y al menos un \u00e1cido tereft\u00e1lico (C), estando comprendida la ratio molar ((A)+(B))/(C) entre 1. 05 y 1. 5, no conteniendo dichos mon\u00f3meros cantidad alguna de dioles no c\u00edclicos alif\u00e1ticos o comprendiendo, con relaci\u00f3n a la totalidad de los mon\u00f3meros introducidos, una cantidad molar de unidades diol no c\u00edclico alif\u00e1tico menor que 5%;\n"},{"source":"Le catalyseur est utilis\u00e9 dans des quantit\u00e9s adapt\u00e9es pour obtenir un polym\u00e8re de haute viscosit\u00e9 conform\u00e9ment \u00e0 l'utilisation selon l'invention pour la fabrication de corps creux. On utilise avantageusement lors du stade d'oligom\u00e9risation un catalyseur d'est\u00e9rification. Ce catalyseur d'est\u00e9rification peut \u00eatre choisi parmi les d\u00e9riv\u00e9s d'\u00e9tain, de titane, de zirconium, d'hafnium, de zinc, de mangan\u00e8se, de calcium, de strontium, des catalyseurs organiques comme l'acide para-tolu\u00e8ne sulfonique (APTS), l'acide m\u00e9thane sulfonique (AMS) ou un m\u00e9lange de ces catalyseurs. A titre d'exemple de tels compos\u00e9s, on peut citer ceux donn\u00e9s dans la demande US 201 1/282020 A1 aux paragraphes [0026] \u00e0 [0029], et \u00e0 la page 5 de la demande WO 2013/062408 A1 .","target":"El catalizador se utiliza en cantidades adecuadas para la obtenci\u00f3n de un pol\u00edmero de alta viscosidad de acuerdo con el uso conforme a la invenci\u00f3n para la producci\u00f3n de art\u00edculos huecos. Durante la etapa de oligomerizaci\u00f3n se utiliza ventajosamente un catalizador de esterificaci\u00f3n. Este catalizador de esterificaci\u00f3n puede seleccionarse de derivados de esta\u00f1o, titanio, circonio, hafnio, zinc, manganeso, calcio y estroncio, catalizadores org\u00e1nicos tales como \u00e1cido para-toluenosulf\u00f3nico (PTSA) o \u00e1cido metano-sulf\u00f3nico (MSA), o una mezcla de estos catalizadores. A modo de ejemplos de tales compuestos, puede hacerse menci\u00f3n de los citados en la Solicitud US 2011/282020 A1 en los p\u00e1rrafos [0026] a [0029], y en la p\u00e1gina 5 de la Solicitud WO 2013/062408 A1."},{"source":"DSC\nLes propri\u00e9t\u00e9s thermiques des polyesters ont \u00e9t\u00e9 mesur\u00e9es par calorim\u00e9trie diff\u00e9rentielle \u00e0 balayage (DSC) : l'\u00e9chantillon est tout d'abord chauff\u00e9 sous atmosph\u00e8re d'azote dans un creuset ouvert de 10 \u00e0 320< \u20ac (10\u00b0C.min-1 ), refroidi \u00e0 10< \u20ac (10\u00b0C.min-1 ) puis r\u00e9chauff\u00e9 \u00e0 320 ^ dans les m\u00eames conditions que la premi\u00e8re \u00e9tape. Les temp\u00e9ratures de transition vitreuse ont \u00e9t\u00e9 prises au point m\u00e9dian (en anglais mid-point) du second chauffage. Les temp\u00e9ratures de fusion \u00e9ventuelles sont d\u00e9termin\u00e9es sur le pic endothermique (d\u00e9but du pic (en anglais, onset)) au premier chauffage. De m\u00eame la d\u00e9termination de l'enthalpie de fusion (aire sous la courbe) est r\u00e9alis\u00e9e au premier chauffage.","target":"DSC\nLas propiedades t\u00e9rmicas de los poli\u00e9steres se midieron por calorimetr\u00eda de barrido diferencial (DSC): la muestra se calienta primeramente bajo una atm\u00f3sfera de nitr\u00f3geno en un crisol abierto desde 10\u00b0C a 320\u00b0C (10\u00b0C. min-1), se enfr\u00eda a 10\u00b0C (10\u00b0C. min-1), y se calienta a continuaci\u00f3n nuevamente a 320\u00b0C en las mismas condiciones que en el primer paso. Las temperaturas de transici\u00f3n v\u00edtrea se tomaron en el punto medio del segundo calentamiento. Cualesquiera puntos de fusi\u00f3n se determinan en el pico endot\u00e9rmico (principio) del primer calentamiento. An\u00e1logamente, la entalp\u00eda de fusi\u00f3n (\u00e1rea bajo la curva) se determina en el primer calentamiento. "},{"source":"A : Polym\u00e9risation\nDans un r\u00e9acteur de 7,5L sont ajout\u00e9s 859 g (6 mol) de 1 ,4-cyclohexanedimethanol, 871 g (6 mol) d'isosorbide, 1800 g (10.8 mol) d'acide t\u00e9r\u00e9phtalique, 1 ,5 g d'Irganox 1010 (antioxydant) et 1 ,23 g de dibutyl\u00e9tainoxyde (catalyseur). Pour extraire l'oxyg\u00e8ne r\u00e9siduel des cristaux d'isosorbide, 4 cycles vide-azote sont effectu\u00e9s une fois la temp\u00e9rature du milieu r\u00e9actionnel comprise entre 60 et 80 '\u038c. Le m\u00e9lange r\u00e9actionnel est ensuite chauff\u00e9 \u00e0 275^ (4\u00b0C/min) sous 6,6 bars de pression et sous agitation constante (150 tr/min). Le taux d'est\u00e9rification est estim\u00e9 \u00e0 partir de la quantit\u00e9 de distill\u00e2t collect\u00e9e. Puis, la pression est r\u00e9duite \u00e0 0,7 mbar en 90minutes selon une rampe logarithmique et la temp\u00e9rature amen\u00e9e \u00e0 285 \u00b0C. Ces conditions de vide et de temp\u00e9rature ont \u00e9t\u00e9 maintenues jusqu'\u00e0 obtenir une augmentation de couple de 10Nm par rapport au couple initial. Enfin, un jonc de polym\u00e8re est coul\u00e9 par la vanne de fond du r\u00e9acteur, refroidi dans un bac d'eau thermo-r\u00e9gul\u00e9 \u00e0 l \u00f4'C et d\u00e9coup\u00e9 sous forme de granul\u00e9s d'environ 15 mg.","target":"A: Polimerizaci\u00f3n\nSe a\u00f1aden a un reactor de 7.5 L 859 g (6 mol) de 1,4-ciclohexanodimetanol, 871 g (6 mol) de isosorbida, 1800 g (10.8 mol) de \u00e1cido tereft\u00e1lico, 1. 5 gramos de Irganox 1010 (antioxidante) y 1. 23 gramos de \u00f3xido de dibutilesta\u00f1o (catalizador). Para extraer el ox\u00edgeno residual de los cristales de isosorbida, se realizan 4 ciclos vac\u00edo-nitr\u00f3geno una vez que la temperatura del medio de reacci\u00f3n est\u00e1 comprendida entre 60 y 80\u00b0C. La mezcla de reacci\u00f3n se calienta luego a 275\u00b0C (4\u00b0C/minuto) bajo 6. 6 bar de presi\u00f3n y con agitaci\u00f3n constante (150 revoluciones por minuto). El grado de esterificaci\u00f3n se estima a partir de la cantidad de destilado recogida. La presi\u00f3n se reduce luego a 0.7 milibar a lo largo de 90 minutos siguiendo una rampa logar\u00edtmica y la temperatura se lleva a 285\u00b0C. Estas condiciones de vac\u00edo y temperatura se mantuvieron hasta que se obtuvo un aumento en el par de torsi\u00f3n de 10 Nm con relaci\u00f3n al par de torsi\u00f3n inicial. Finalmente, se moldea una barra de pol\u00edmero por la v\u00eda de la v\u00e1lvula de fondo del reactor, se enfr\u00eda a 15\u00b0C en un ba\u00f1o de agua termorregulado y se desmenuza en gr\u00e1nulos de aproximadamente 15 mg. "},{"source":"REVENDICATIONS\n1 . Utilisation d'un polyester thermoplastique amorphe pour la fabrication de corps creux, ledit polyester thermoplastique amorphe comprenant :\n\u2022 au moins un motif 1 ,4 : 3,6-dianhydrohexitol (A) ;\n\u2022 au moins un motif diol alicyclique (B) autre que les motifs 1 ,4 : 3,6-dianhydrohexitol (A) ;\n\u2022 au moins un motif acide t\u00e9r\u00e9phtalique (C) ;\nle ratio molaire (A)/[(A)+(B)] \u00e9tant d'au moins 0,32 et d'au plus 0,90 ;\nledit polyester \u00e9tant exempt de motifs diol aliphatique non cyclique ou comprenant une quantit\u00e9 molaire de motifs diol aliphatique non cyclique, par rapport \u00e0 la totalit\u00e9 des motifs monom\u00e9riques du polyester, inf\u00e9rieure \u00e0 5%, et dont la viscosit\u00e9 r\u00e9duite en solution (25\u00b0C ; ph\u00e9nol (50%m) : ortho-dichlorobenz\u00e8ne (50%m) ; 5 g/L de polyester) est sup\u00e9rieure \u00e0 50 mIJg.","target":"REIVINDICACIONES\n1. El uso de un poli\u00e9ster termopl\u00e1stico amorfo para la producci\u00f3n de art\u00edculos huecos, comprendiendo dicho poli\u00e9ster termopl\u00e1stico amorfo:\n\u25cf al menos una unidad 1,4:3,6-dianhidrohexitol (A);\n\u25cf al menos una unidad diol alic\u00edclico (B) distinta\nde las unidades 1,4:3,6-dianhidrohexitol (A);\n\u25cf al menos una unidad \u00e1cido tereft\u00e1lico (C);\nsiendo la ratio molar (A)/[(A)+(B)] al menos 0.32 y como m\u00e1ximo 0.90;\nno conteniendo dicho poli\u00e9ster unidad alguna diol no c\u00edclico alif\u00e1tico o comprendiendo una cantidad molar de unidades diol no c\u00edclico alif\u00e1tico, con relaci\u00f3n a todas las unidades mon\u00f3meras del poli\u00e9ster, menor que 5%, y siendo la viscosidad reducida en soluci\u00f3n (25\u00b0C; fenol (50%m): orto-diclorobenceno (50%m); 5 g/L de poli\u00e9ster) de dicho poli\u00e9ster mayor que 50 mL/g. "},{"source":"7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 \u00e0 6 ou corps creux selon l'une quelconque des revendications 2 \u00e0 6, caract\u00e9ris\u00e9 en ce que corps creux comprend en outre un additif tel qu'un antioxydant ou un colorant.","target":"7.El uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 o el art\u00edculo hueco conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado por que el art\u00edculo hueco comprende tambi\u00e9n un aditivo tal como un antioxidante o un colorante. "}]
WO2017212192A1
Poliéster termoplástico amorfo para la producción de artículos huecos
La invención se refiere al uso de un poliéster termoplástico amorfo para la producción de artículos huecos, comprendiendo dicho poliéster termoplástico amorfo al menos una unidad 1,4: 3,6-dianhidrohexitol (A), al menos una unidad diol alicíclico (B) distinta de unidades 1,4: 3,6-dianhidrohexitol (A), al menos una unidad de ácido tereftálico (C), siendo la relación molar (A) / [(A) + (B)] al menos 0,32 y como máximo 0,90 y estando dicho poliéster exento de unidades de diol alifático no cíclico o comprendiendo una cantidad molar de unidades de diol alifático no cíclico, con respecto al total de unidades de monómero del poliéster, que es inferior al 5%, y teniendo una viscosidad reducida en solución (25 °C; fenol (50% m): orto-diclorobenceno (50% m); poliéster 5 g / L) que es mayor que 50 mL / g.
[{"source":"Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zentrifuge zur Stofftrennung, zum Beispiel eine Zentrifuge zur Feststoff-Fl\u00fcssigkeit-Trennung, wie zum Beispiel eine Filterzentrifuge zum Ausfiltern eines Feststoffmaterials aus einer Suspension, oder zum Beispiel eine Zentrifuge zur Fl\u00fcssigkeit-Fl\u00fcssigkeit-Trennung.","target":"La presente invenci\u00f3n se refiere a una centr\u00edfuga para la separaci\u00f3n de materiales, por ejemplo, una centr\u00edfuga para la separaci\u00f3n s\u00f3lido-l\u00edquido, tal como una centr\u00edfuga de filtraci\u00f3n para la separaci\u00f3n por filtraci\u00f3n de un material s\u00f3lido a partir de una suspensi\u00f3n, o por ejemplo una centr\u00edfuga para la separaci\u00f3n l\u00edquido-l\u00edquido."},{"source":"Als eine Bauform einer herk\u00f6mmlichen Zentrifuge zur Stofftrennung ist zum Beispiel eine Filterzentrifuge wie zum Beispiel eine diskontinuierliche Sch\u00e4lzentrifuge bekannt. Diese weist zum Beispiel eine in einem Geh\u00e4use drehbar gelagerte Zentrifugen-Trommel (zum Beispiel Filtertrommel) auf, welcher mittels einer Suspension-Zuf\u00fchrvorrichtung, welche (zum Beispiel zumindest in einem Suspension-Zuf\u00fchrbetrieb) in die Zentrifugen-Trommel hineinragt, eine zu filtrierende Suspension zugef\u00fchrt wird. Ferner ragt (zum Beispiel zumindest in einem Feststoffmaterial-Austragebetrieb) eine Feststoffmaterial-Austragvorrichtung in die Zentrifugen-Trommel hinein, mittels welcher das ausgefilterte Feststoffmaterial aus der Zentrifugen-Trommel ausgetragen wird. Ferner weist die Zentrifuge eine Antriebswelle auf, die sich koaxial zu einer von der Zentrifugen-Trommel definierten Trommelachse erstreckt und die mit der Zentrifugen-Trommel mittels einer Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung drehfest verbunden ist. Ferner weist die Zentrifuge an einer Innenumfangsfl\u00e4che der Zentrifugen-Trommel ein Filtermittel auf (zum Beispiel ein Filtertuch oder ein Filtersieb), welches zum Ausfiltern des Feststoffmaterials aus der Suspension dient und welches, zum Beispiel mittels Spannmitteln, in der Zentrifugen-Trommel gehalten ist.","target":"Como un dise\u00f1o de una centr\u00edfuga convencional para la separaci\u00f3n de materiales se conoce, por ejemplo, una centr\u00edfuga de filtraci\u00f3n, como una centr\u00edfuga peladora discontinua. \u00c9sta tiene, por ejemplo, un tambor centr\u00edfugo (por ejemplo, filtro de tambor) montado de modo giratorio en una carcasa, que alimenta por medio de un dispositivo de alimentaci\u00f3n de suspensi\u00f3n una suspensi\u00f3n a filtrar que penetra en el tambor centr\u00edfugo (por ejemplo, al menos en una operaci\u00f3n de alimentaci\u00f3n de suspensi\u00f3n). Adicionalmente, penetra un dispositivo de descarga de material s\u00f3lido (por ejemplo, al menos en una operaci\u00f3n de descarga de materiales s\u00f3lido) en el tambor centr\u00edfugo, mediante el cual el material s\u00f3lido filtrado se descarga del tambor centr\u00edfugo. Adicionalmente, la centr\u00edfuga tiene un \u00e1rbol de accionamiento que se extiende coaxialmente a un eje de tambor definido por el tambor centr\u00edfugo y que est\u00e1 conectado con el tambor centr\u00edfugo de un modo fijo en rotaci\u00f3n por medio de un dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje. Adicionalmente, la centr\u00edfuga tiene un medio de filtraci\u00f3n en una superficie circunferencial interna del tambor centr\u00edfugo (por ejemplo, una tela filtrante o un tamiz filtrante), que sirve para filtrar el material s\u00f3lido de la suspensi\u00f3n y que se mantiene en el tambor centr\u00edfugo, por ejemplo, mediante medios de apriete."},{"source":"Die Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung weist ferner einen Einsteckabschnitt auf, der von einem Stirnendabschnitt der Antriebswelle gebildet ist und der in die Naben\u00f6ffnung eingesteckt ist, wobei der Einsteckabschnitt einen zentralen, zur Trommelachse koaxialen Zapfen und eine den Zapfen koaxial umgebende (zum Beispiel kontinuierlich bzw. ununterbrochen umlaufende) Ringaussparung aufweist, welche an einem Stirnende des Einsteckabschnitts offen ist (zum Beispiel rings der Trommelachse herum kontinuierlich bzw. ununterbrochen offen ist) und welche au\u00dfenumf\u00e4nglich von einer \u00e4u\u00dferen (zum Beispiel geschlossenen) Ringwand des Einsteckabschnitts umgeben ist, welche Ringwand au\u00dfenumf\u00e4nglich mit dem Innenumfang der Naben\u00f6ffnung in Kontakt ist.","target":"El dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje tiene tambi\u00e9n una secci\u00f3n de inserci\u00f3n, que est\u00e1 formada por una secci\u00f3n frontal final del \u00e1rbol de accionamiento y que est\u00e1 insertada en la abertura del buje, teniendo la secci\u00f3n de inserci\u00f3n un pasador central, coaxial con el eje del tambor, y una escotadura anular que rodea coaxialmente el pasador (que circula, por ejemplo, de modo continuo o ininterrumpido) que est\u00e1 abierta en un extremo frontal de la secci\u00f3n de inserci\u00f3n (est\u00e1 abierta, por ejemplo, continua o ininterrumpidamente alrededor del eje del tambor) y que est\u00e1 rodeada en su circunferencia exterior por una pared anular exterior (por ejemplo cerrada) de la secci\u00f3n de inserci\u00f3n, estando dicha pared anular en su circunferencia exterior en contacto con la circunferencia interior de la abertura del buje."},{"source":"Durch die Erfindung ist eine Verbindung einer Zentrifugen-Trommel mit einer Antriebswelle geschaffen, die einfach/unkompliziert aufgebaut ist und die sicher die erforderlichen Drehmomente \u00fcbertragen kann. Die erfindungsgem\u00e4\u00dfe Verbindung ist ferner f\u00fcr herk\u00f6mmlich verwendete Werkstoffe (zum Beispiel Stahl als Material der Antriebswelle und zum Beispiel nichtrostender bzw. rostfreier Stahl als Material der Trommel) geeignet.","target":"La invenci\u00f3n proporciona una conexi\u00f3n de un tambor centr\u00edfugo con un \u00e1rbol de accionamiento, que es simple/sin complicaciones y que puede transmitir fiablemente los pares de torsi\u00f3n necesarios. La conexi\u00f3n conforme a la invenci\u00f3n es adecuada tambi\u00e9n para materiales usados convencionalmente (por ejemplo, acero como material del \u00e1rbol de accionamiento y por ejemplo acero inoxidable o acero exento de oxidaci\u00f3n como material del tambor)."},{"source":"Figur 5 eine vereinfachte, schematische, geschnittene Ansicht einer Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung einer Zentrifuge zur Stofftrennung gem\u00e4\u00df einer f\u00fcnften Ausf\u00fchrungsform der vorliegenden Erfindung.","target":"\u25cfFigura 5: una vista en corte esquem\u00e1tica simplificada de un dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje de una centr\u00edfuga para separar materiales conforme a una quinta realizaci\u00f3n de la presente invenci\u00f3n."},{"source":"Wie in den Figuren 1-9 gezeigt weist eine Zentrifuge 10 zur Stofftrennung gem\u00e4\u00df den diversen Ausf\u00fchrungsformen der Erfindung zum Beispiel auf eine Zentrifugen-Trommel 30, die eine Trommelachse 32 definiert (zum Beispiel um welche herum sich ein Zentrifugen-Trommelmantel 38 erstreckt (siehe Figur 8 )) und die um die Trommelachse 32 drehbar gelagert ist, und eine Antriebswelle 50, die sich koaxial zur Trommelachse 32 erstreckt und die mit der Zentrifugen-Trommel 30 \u00fcber eine Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung 70 drehfest verbunden ist, um Drehantriebs-Drehmoment von der Antriebswelle 50 auf die Zentrifugen-Trommel 30 \u00fcbertragen zu k\u00f6nnen (bzw. zu \u00fcbertragen). Die Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung 70 weist eine Nabe 90, die an (bzw. in) einer Trommelwand (zum Beispiel Trommelstirnwand) 34 der Zentrifugen-Trommel 30 ausgebildet ist und die eine sich koaxial zur Trommelachse 32 erstreckende Naben\u00f6ffnung 92 hat, welche einen Innenumfang 94 definiert, einen Einsteckabschnitt 110, der von einem Stirnendabschnitt 52 der Antriebswelle 50 gebildet ist und der in die Naben\u00f6ffnung 92 eingesteckt ist, wobei der Einsteckabschnitt 110 einen zentralen, zur Trommelachse 32 koaxialen (zum Beispiel zumindest im Wesentlichen zylinderf\u00f6rmigen) Zapfen 114 und eine den Zapfen 114 koaxial umgebende Ringaussparung 116 aufweist, welche am bzw. an einem Stirnende 112 des Einsteckabschnitts 110 (welches gleich dem Stirnende der Antriebswelle 50 ist, das der Zentrifugen-Trommel 30 zugewandt ist) offen ist und welche au\u00dfenumf\u00e4nglich von einer \u00e4u\u00dferen Ringwand 118 des Einsteckabschnitts 110 umgeben ist, welche Ringwand 118 au\u00dfenumf\u00e4nglich mit dem Innenumfang 94 der Naben\u00f6ffnung 92 in Kontakt ist, und wenigstens einen Spannsatz 130 auf, der in die Ringaussparung 116 eingesetzt ist und von welchem rings des zentralen Zapfens 114 eine radiale Spannkraft erzeugbar ist, mittels deren die \u00e4u\u00dfere Ringwand 118 au\u00dfenumf\u00e4nglich radial (nach au\u00dfen) gegen den Innenumfang 94 der Naben\u00f6ffnung 92 verspannbar (bzw. spannbar) ist.","target":"Como se muestra en las Figuras 1-9, una centr\u00edfuga 10 para la separaci\u00f3n de materiales conforme a las diversas formas de realizaci\u00f3n de la invenci\u00f3n tiene, por ejemplo, un tambor centr\u00edfugo 30 que define un eje 32 del tambor (por ejemplo, alrededor del cual se extiende una camisa 38 del tambor centr\u00edfugo ( v\u00e9ase la figura 8)) y que est\u00e1 montado de modo giratorio alrededor del eje 32 del tambor, y un \u00e1rbol de accionamiento 50, que se extiende coaxialmente con el eje 32 del tambor y que est\u00e1 conectado con el tambor centr\u00edfugo 30 por un dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje 70, para poder transmitir (o para transmitir) impulso de torsi\u00f3n-momento de torsi\u00f3n desde el \u00e1rbol de accionamiento 50 al tambor centr\u00edfugo 30. El dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje 70 tiene un buje 90 que est\u00e1 formado cerca de(o en) una pared 34 del tambor (por ejemplo, pared frontal del tambor) del tambor centr\u00edfugo 30 y que tiene una abertura del buje 92 que se extiende coaxialmente con el eje 32 del tambor, que define una circunferencia interior 94, una secci\u00f3n de inserci\u00f3n 110, que est\u00e1 formada por una secci\u00f3n de extremo frontal 52 del \u00e1rbol de accionamiento 50 y que se extiende en la abertura del buje 92, teniendo la secci\u00f3n de inserci\u00f3n 110 un pasador central 114 (por ejemplo al menos esencialmente cil\u00edndrico) coaxial con el eje 32 del tambor y una escotadura anular 116 que rodea coaxialmente el pasador 114, que est\u00e1 abierta cerca de o en un extremo frontal 112 de la secci\u00f3n de inserci\u00f3n 110 (que es igual que el extremo frontal del \u00e1rbol de accionamiento 50, que est\u00e1 orientada hacia el tambor centr\u00edfugo 30) y que est\u00e1 rodeado en su circunferencia exterior por una pared anular exterior 118 de la secci\u00f3n de inserci\u00f3n 110, estando la pared anular 118 en contacto en su circunferencia exterior con la circunferencia interior 94 de la abertura del buje 92, y al menos un kit de apriete 130, que se inserta en la escotadura anular 116 y por el cual puede generarse una fuerza de tensi\u00f3n radial alrededor del pasador central 114, por medio de la cual puede tensarse (o se tensa) la pared anular exterior 118 radialmente en su circunferencia exterior (hacia fuera) contra la circunferencia interior 94 de la abertura del buje 92."},{"source":"Die Welle-Nabe-Verbindungseinrichtung 70 kann zum Beispiel mehrere Spanns\u00e4tze 130 aufweisen, die in der Ringaussparung 116 angeordnet sind und die entlang der Trommelachse 32 gesehen in einem (Axial-)Abstand voneinander angeordnet sind (siehe zum Beispiel Figur 5 ). Die mehreren Spanns\u00e4tze 130 k\u00f6nnen (jeweils) von der oben beschriebenen Bauart sein.","target":"El dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje 70 puede tener, por ejemplo, varios kits de apriete 130 que est\u00e1n dispuestos en la escotadura anular 116 y que se encuentran a cierta distancia (axial) unos de otros, vistos a lo largo del eje 32 del tambor (v\u00e9ase, por ejemplo, la Figura 5). Los diversos kits de apriete 130 pueden ser (cada uno) del tipo de dise\u00f1o descrito anteriormente."},{"source":"CLAIMS\n1. Centrifuge (10) for material separation, comprising\u00a0a centrifuge drum (30), which defines a drum axis (32) and which is rotatably supported about the drum axis (32), and\u00a0a drive shaft (50), which coaxially extends to the drum axis (32) and which is non-rotatably connected to the centrifuge drum (30) via a shaft-hub connection device (70) to be able to transfer rotary drive torque from the drive shaft (50) to the centrifuge drum (30), wherein the shaft-hub connection device (70) comprises a hub (90), which is formed on a drum wall (34) of the centrifuge drum (30) and which has a hub opening (92) coaxially extending to the drum axis (32) and defining an inner circumference (94),","target":"REIVINDICACIONES\n1. Centr\u00edfuga (10) para separaci\u00f3n de materiales, que comprende un tambor centr\u00edfugo (30), que define un eje del tambor (32) y que est\u00e1 soportado de modo giratorio alrededor del eje del tambor (32), y un \u00e1rbol de accionamiento (50), que se extiende coaxialmente con el eje del tambor (32) y que est\u00e1 conectado de modo no giratorio al tambor centr\u00edfugo (30) por un dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje (70) para poder transferir el par de accionamiento giratorio desde el \u00e1rbol de accionamiento (50) al tambor centr\u00edfugo (30), en donde el dispositivo de conexi\u00f3n \u00e1rbol-buje (70) comprende un buje (90), que est\u00e1 formado en una pared de tambor (34) del tambor centr\u00edfugo (30) y que tiene una abertura del buje (92) que se extiende coaxialmente con el eje del tambor (32) y define una circunferencia interior (94),"},{"source":"15. Centrifuge (10) according to one of the preceding claims, wherein the drive shaft (50) has a shaft opening (53) extending coaxially to the drum axis (32), which defines a shaft opening diameter (D4) and extends through the entire drive shaft (50) in the axial direction, wherein the pin (114) has a pin opening (113) extending coaxially to the drum axis (32), which defines a pin opening diameter (D5) and extends through the entire pin (114) in the axial direction, wherein the clamping piece (150) has a clamping piece opening (151) extending coaxially to the drum axis (32), which defines a clamping piece opening diameter (D6) and extends through the entire clamping piece (150) in the axial direction, and wherein, optionally, the shaft opening diameter (D4), the pin opening diameter (D5) and the clamping piece opening diameter (D6) are at least substantially the same size.","target":"15.. Centr\u00edfuga (10) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el \u00e1rbol de accionamiento (50) tiene una abertura de \u00e1rbol (53) que se extiende coaxialmente con el eje del tambor (32), que define un di\u00e1metro de abertura de \u00e1rbol (D4) y se extiende por todo el \u00e1rbol de accionamiento (50) en la direcci\u00f3n axial, en donde el pasador (114) tiene una abertura del pasador (113) que se extiende coaxialmente con el eje del tambor (32), que define un di\u00e1metro de abertura del pasador (D5) y se extiende por todo el pasador (114) ) en direcci\u00f3n axial, en donde la pieza de apriete (150) tiene una abertura de la pieza de apriete (151) que se extiende coaxialmente con el eje del tambor (32), que define un di\u00e1metro de abertura de la pieza de apriete (D6) y se extiende por toda la pieza de apriete (150) en direcci\u00f3n axial, y en donde, opcionalmente, el di\u00e1metro de abertura de \u00e1rbol (D4), el di\u00e1metro de abertura del pasador (D5) y el di\u00e1metro de abertura de la pieza de apriete (D6) son al menos esencialmente del mismo tama\u00f1o."},{"source":"DRAWINGS","target":"DIBUJOS"}]
EP3354346B1
Centrífuga para separación de materiales Centrífuga 10 para la separación de materiales, con un tambor centrífugo 30 que define un eje de tambor 32 y que está montado de manera giratoria alrededor del eje de tambor 32, y un árbol de accionamiento 50 que se extiende coaxialmente al eje de tambor 32 y que está conectado al tambor de la centrífuga 30 a través de un eje, estando conectado el dispositivo 70 de conexión del buje de manera giratoria, teniendo el dispositivo 70 de conexión del árbol-buje un buje 90 que está formado en una pared del tambor 34 del tambor centrífugo 30 y que tiene una abertura del buje 92 que se extiende coaxialmente al eje del tambor 32 y que tiene una circunferencia interior 94 define una sección de inserción 110 que está formada por una sección extrema 52 del eje de transmisión 50 y que se inserta en la abertura del buje 92, teniendo la sección de inserción 110 un pasador central 114 coaxial con el eje del tambor 32 y un rebajo anular 116 que rodea coaxialmente el pasador 114, que está abierto en un extremo delantero 112 de la sección de conexión 110 y que está rodeado en la circunferencia exterior por una pared anular exterior 118 de la sección de inserción 110, cuya pared anular 118 está externamente en contacto con la circunferencia interior 94 de la abertura del buje 92, y al menos un kit de apriete 130 que se inserta en el rebajo anular 116 y desde desde el cual se puede generar una fuerza de sujeción radial alrededor del pasador central 114, por medio del cual la pared anular exterior 118 puede tensarse radialmente contra la circunferencia interior 94 de la abertura del buje 92 en la circunferencia exterior.
[{"source":"Description\n\u00a0Die vorliegende Erfindung betrifft eine Filterzentrifuge zum Ausfiltern eines Feststoffmaterials aus einer Suspension gem\u00e4\u00df dem Oberbegriff des Anspruchs 1 .\n","target":"Descripci\u00f3n\nLa presente invenci\u00f3n se refiere a una centr\u00edfuga filtrante para separar por filtraci\u00f3n un material s\u00f3lido de una suspensi\u00f3n conforme a el pre\u00e1mbulo de la reivindicaci\u00f3n 1.\n"},{"source":"\u00a0Durch die zumindest eine D\u00fcse (bzw. durch das mit Gas Beaufschlagen \u00fcber die D\u00fcse) kann zum Beispiel das ausgefilterte Feststoffmaterial im Austragebetrieb umgeformt und zum Beispiel zumindest im Wesentlichen vollst\u00e4ndig von der Filtertrommelinnenfl\u00e4che (bzw. von einem/dem daran anliegenden/angeordneten Filtermedium) abgel\u00f6st werden. Dadurch kann zum Beispiel das ausgefilterte Feststoffmaterial zumindest im Wesentlichen vollst\u00e4ndig aus der Filtertrommel ausgetragen werden, und ein Austragen des ausgefilterten Feststoffmaterials aus der Filtertrommel kann verbessert sein.\n","target":"\nMediante la al menos una tobera (o mediante la impulsi\u00f3n con gas a trav\u00e9s de la tobera), por ejemplo, el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n puede modificarse en la operaci\u00f3n de descarga y, por ejemplo, desprenderse al menos esencialmente por completo de la superficie interior del filtro de tambor (o de un/del medio filtrante dispuesto adyacentemente a \u00e9l). Como resultado, por ejemplo, el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n puede descargarse al menos esencialmente por completo del filtro de tambor, pudiendo mejorarse as\u00ed la descarga del filtro de tambor del material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n.\n"},{"source":"\u00a0\u00a0Die Druckdifferenz-Erzeugungsvorrichtung ist ferner derart eingerichtet, dass von ihr im Austragebetrieb die besagten Druckdifferenzen derart eingestellt sind (bzw. werden), dass der (Gas-)Volumenstrom in (bzw. an) der Gasaustritts\u00f6ffnung kleiner ist als der (Gas-)Volumenstrom in (bzw. an) der Feststoffmaterial-Einlass\u00f6ffnung. Das hei\u00dft, die Druckdifferenz-Erzeugungsvorrichtung ist derart eingerichtet, dass von ihr im Austragebetrieb die besagten Druckdifferenzen derart eingestellt sind (bzw. werden), dass der (Gas-)Volumenstrom im Inneren der D\u00fcse kleiner ist als der (Gas-)Volumenstrom im Inneren der Feststoffmaterial-Austrageleitung. Die Druckdifferenz-Erzeugungsvorrichtung kann zum Beispiel von einer/der Steuervorrichtung gesteuert sein, um die oben beschriebenen (Gas-)Volumenstr\u00f6me zu erzeugen bzw. einzustellen.\n","target":"El dispositivo generador de diferencia de presi\u00f3n est\u00e1 configurado tambi\u00e9n de tal manera que por el mismo se ajustan (o se establecen) durante la operaci\u00f3n de descarga las diferencias de presi\u00f3n mencionadas, de tal modo que el flujo volum\u00e9trico (de gas) en (o junto a) la abertura de salida de gas es menor que el flujo volum\u00e9trico (de gas) en (o junto a) la abertura de entrada de material s\u00f3lido. Es decir, el dispositivo generador de diferencia de presi\u00f3n est\u00e1 configurado de tal manera que, por el mismo, durante la operaci\u00f3n de descarga, dichas diferencias de presi\u00f3n se ajustan (o se establecen) de tal modo que el flujo volum\u00e9trico (de gas) en la tobera es menor que el flujo volum\u00e9trico (de gas) en la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido. El dispositivo generador de diferencia de presi\u00f3n puede, por ejemplo, estar controlado por un/el dispositivo de control a fin de generar o establecer los flujos volum\u00e9tricos (de gas) descritos anteriormente.\n"},{"source":"\u00a0Es zeigen:","target":"Se muestran:"},{"source":"\u00a0In den Figuren sind identische oder \u00e4hnliche Elemente mit identischen Bezugszeichen versehen, soweit dies zweckm\u00e4\u00dfig ist.","target":"En las figuras, los elementos id\u00e9nticos o similares se proporcionan con s\u00edmbolos de referencia id\u00e9nticos siempre que ello es conveniente.\n"},{"source":"Die Feststoffmaterial-Austragevorrichtung 50 kann ferner eine Gaszuf\u00fchrleitung 64 aufweisen, \u00fcber welche der zumindest einen D\u00fcse 60 das Gas zugef\u00fchrt wird und welche mit der zumindest einen D\u00fcse 60 verbunden ist. Die Gaszuf\u00fchrleitung 64 kann optional bez\u00fcglich eines Querschnitts der Feststoffmaterial-Austrageleitung 56 zumindest im Wesentlichen zentral in der Feststoffmaterial-Austrageleitung 56 angeordnet sein (siehe Figuren 2 und 3 ). Die Gaszuf\u00fchrleitung 64 kann zum Beispiel wie oben f\u00fcr die zumindest eine D\u00fcse 60 beschrieben an der Feststoffmaterial-Austrageleitung 56 befestigt sein.\n","target":"\nEl dispositivo de descarga de material s\u00f3lido 50 puede tener adicionalmente una tuber\u00eda de suministro de gas 64, a trav\u00e9s de la cual se suministra el gas a la al menos una tobera 60 y que est\u00e1 conectada con la al menos una tobera 60. La tuber\u00eda de suministro de gas 64 puede estar dispuesta opcionalmente al menos esencialmente en posici\u00f3n central en la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido 56 con respecto a una secci\u00f3n transversal de la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido 56 (v\u00e9anse las figuras 2 y 3). La tuber\u00eda d"},{"source":"\u00a0Im regul\u00e4ren Filterbetrieb kann der Austragevorrichtungs-Arm 52 zum Beispiel so in der Filtertrommel 30 angeordnet sein, dass die Feststoffmaterial-Einlass\u00f6ffnung 58 zumindest f\u00fcnfmal so weit von der Filtertrommelinnenfl\u00e4che 32 entfernt ist wie im Austragebetrieb, um ein Eintreten bzw. Eindringen der Suspension in die Feststoffmaterial-Austrageleitung 56 durch die Feststoffmaterial-Einlass\u00f6ffnung 58 zumindest zu behindern. Dazu kann der Austragevorrichtungs-Arm 52 zum Beispiel mittels des Antriebs 90 um die Schwenkachse L2 geschwenkt werden.\n","target":"\nEn la operaci\u00f3n de filtraci\u00f3n normal, el brazo del dispositivo de descarga 52 puede, por ejemplo, estar dispuesto en el filtro de tambor 30 de tal manera que la abertura de entrada de material s\u00f3lido 58 est\u00e9 al menos cinco veces m\u00e1s lejos de la superficie interior del filtro de tambor 32 que en la operaci\u00f3n de descarga para evitar la entrada o La penetraci\u00f3n de la suspensi\u00f3n en la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido 56 a trav\u00e9s de la abertura de entrada de material s\u00f3lido 58 al menos obstaculiza. Para ello, el brazo 52 del dispositivo de descarga puede girar sobre el eje de giro L2, por ejemplo, por medio del mando 90."},{"source":"CLAIMS\n1. Filter centrifuge (10) for filtering a solid material (F) out of a suspension formed by the solid material (F) and a liquid, includinga filter drum (30) which defines a filter drum inner surface (32) and a filter drum longitudinal axis (L1) and which is rotatable about the filter drum longitudinal axis (L1), anda solid material discharge device (50) for discharging the filtered-out solid material (F) from the filter drum (30) in the context of a discharge operation of the filter centrifuge (10),wherein the solid material discharge device (50) comprisesa discharge device arm (52) having a free arm end (54), anda solid material discharge line (56) which is formed on the arm (52) and through which the filtered-out solid material (F) can be led out of the filter drum (30) and which has a solid material inlet opening (58) which is disposed adjacent to the free arm end (54) and through which the filtered-out solid material (F) can get from the filter drum (30) into the solid material discharge line (56),wherein the discharge device arm (52) is pivotable about a pivot axis (L2) arranged at a distance from the free arm end (54), which is at least substantially parallel to the filter drum longitudinal axis (L1) and offset therefrom, wherein the discharge device arm (52) is configured to be pivotably movable in a controlled way, so that, in discharge operation, the solid material inlet opening (58) is movable near the filter drum inner surface (32) by means of a pivoting movement of the discharge device arm (52), in order to be able to receive the filtered-out solid material (F) adhering to the filter drum inner surface (32), andwherein the solid material discharge device (50) further comprises at least one nozzle (60) for applying a gas to the filtered-out solid material (F) during discharge operation, which is arranged adjacent to the solid material inlet opening (58) in the solid material discharge line (56) and which has a gas outlet opening (62), which is oriented in the direction of the filter drum inner surface (32) during discharge operation, in order to be able to apply the gas to the filtered-out solid material (F) adhering to the filter drum inner surface (32) during discharge operation, the filter centrifuge (10) further comprising a pressure difference generating device (130) for generating a pressure difference between an interior of the nozzle (60) and the solid material inlet opening (58), such that the pressure in the nozzle (60) is greater than at the solid material inlet opening (58), and for creating a pressure difference between the solid material inlet opening (58) and an interior of the solid material discharge line (56), such that the pressure in the solid material discharge line (56) is lower than in an external environment surrounding the solid material inlet opening (58), wherein the pressure difference generating device (130) is arranged such that said pressure differences are set by it in the discharge operation in such a way that the volume flow in the gas outlet opening (62) is smaller than the volume flow in the solid material inlet opening (58),characterized in thatthe solid material inlet opening (58) extends in the direction of the filter drum longitudinal axis (L1) over less than one fifth of the entire length of the filter drum inner surface (32),wherein the discharge device arm (52) is further configured for translational movement in a controlled way, so that in discharge operation the solid material inlet opening (58) is movable by means of a translational movement of the discharge device arm (52) in a direction parallel to the filter drum longitudinal axis (L1), to displace the solid material inlet opening (58) parallel to the filter drum longitudinal axis (L1).\n","target":"REIVINDICACIONES\n1. Centr\u00edfuga filtrante (10) para separar por filtraci\u00f3n un material s\u00f3lido (F) de una suspensi\u00f3n formada por el material s\u00f3lido (F) y un l\u00edquido, que incluye un filtro de tambor (30) que define una superficie interior del filtro de tambor (32) y un eje longitudinal (L1) del filtro de tambor y que es giratorio alrededor del eje longitudinal (L1) del filtro de tambor, y un dispositivo de descarga de material s\u00f3lido (50) para descargar el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) del filtro de tambor (30) en el contexto de una operaci\u00f3n de descarga de la centr\u00edfuga filtrante (10), en donde el dispositivo de descarga de material s\u00f3lido (50) comprende un brazo del dispositivo de descarga (52) que tiene un extremo libre del brazo (54) y una tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido (56) que est\u00e1 dispuesta en el brazo (52) y a trav\u00e9s de la cual el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) puede retirarse del filtro de tambor (30) y que tiene una abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) que est\u00e1 dispuesta adyacente al extremo libre del brazo (54 ) y a trav\u00e9s de la cual el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) puede pasar del filtro de tambor (30) a la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido (56), en donde el brazo del dispositivo de descarga (52) puede girar alrededor de un eje de giro (L2) dispuesto a cierta distancia del extremo libre del brazo (54), que es al menos esencialmente paralelo al eje longitudinal (L1) del filtro de tambor y desplazado del mismo, en donde el brazo del dispositivo de descarga (52) est\u00e1 configurado para poder moverse de manera giratoria controladamente, de tal modo que, en la operaci\u00f3n de descarga, la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) puede moverse cerca de la superficie interior del filtro de tambor (32) mediante un movimiento giratorio del brazo del dispositivo de descarga (52), para poder recibir el material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) que se adhiere a la superficie interior del filtro de tambor (32), y en donde el dispositivo de descarga de material s\u00f3lido ( 50) comprende adicionalmente al menos una tobera (60) para aplicar un gas al material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) durante la operaci\u00f3n de descarga, que est\u00e1 dispuesta adyacente a la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) en la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido (56) y que tiene una abertura de salida de gas (62), que est\u00e1 orientada en la direcci\u00f3n de la superficie interior del filtro de tambor (32) durante la operaci\u00f3n de descarga, para poder aplicar el gas al material s\u00f3lido separado por filtraci\u00f3n (F) que se adhiere a la superficie interior del filtro de tambor (32) durante la operaci\u00f3n de descarga, comprendiendo adicionalmente la centr\u00edfuga filtrante (10) un dispositivo generador de diferencia de presi\u00f3n (130) para generaci\u00f3n de una diferencia de presi\u00f3n entre una parte interior de la tobera (60) y la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58), de tal manera que la presi\u00f3n en la tobera (60) es mayor que en la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58), y para crear una diferencia de presi\u00f3n entre la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) y un interior de la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido (56), de tal manera que la presi\u00f3n en la tuber\u00eda de descarga de material s\u00f3lido (56) es menor que en un entorno exterior que rodea la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58), en donde el dispositivo generador de diferencia de presi\u00f3n (130) est\u00e1 dispuesto de tal manera que dichas diferencias de presi\u00f3n son establecidas por el mismo en la operaci\u00f3n de descarga de tal modo que el flujo volum\u00e9trico en la abertura de salida de gas (62) es menor que el flujo volum\u00e9trico en la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58), caracterizada por que la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) se prolonga en la direcci\u00f3n del eje longitudinal (L1) del filtro de tambor en menos de una quinta parte de la longitud total de la superficie interior del filtro de tambor (32), en donde el brazo del dispositivo de descarga (52) est\u00e1 configurado adicionalmente para movimiento de traslaci\u00f3n de manera controlada, de tal modo que en la operaci\u00f3n de descarga la abertura de entrada (58) de material s\u00f3lido puede moverse mediante un movimiento de traslaci\u00f3n del brazo del dispositivo de descarga (52) en una direcci\u00f3n paralela al eje longitudinal (L1) del filtro de tambor, para desplazar la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) paralelamente al eje longitudinal (L1) del filtro de tambor.\n\n"},{"source":"\n7. Filter centrifuge (10) according to any one of claims 1 to 6, wherein the filter drum longitudinal axis (L1) is arranged at least substantially horizontally, and wherein in discharge operation the solid material inlet opening (58) moved near the filter drum inner surface (32) is arranged in the lower third of the filter drum (30) with respect to the filter drum longitudinal axis (L1).\n","target":"7. centr\u00edfuga filtrante (10) conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el eje longitudinal (L1) del filtro de tambor est\u00e1 dispuesto al menos esencialmente en direcci\u00f3n horizontal, y en donde en la operaci\u00f3n de descarga la abertura de entrada de material s\u00f3lido (58) desplazada cerca de la superficie interior (32) del filtro de tambor est\u00e1 dispuesta en el tercio inferior del filtro de tambor (30) con respecto al eje longitudinal (L1) del filtro de tambor.\n\n"},{"source":"DRAWINGS\n","target":"DIBUJOS\n"}]
EP3323489B1
Centrífuga filtrante
Centrífuga filtrante 10 para separación por filtración un material sólido F a partir de una suspensión con un filtro de tambor 30, que define una superficie interior 32 del filtro de tambor y un eje longitudinal L1 del filtro de tambor, y un dispositivo de descarga de material sólido 50 para descargar el material sólido filtrado F del filtro de tambor 30 como parte de una operación de descarga de la centrífuga filtrante 10, donde el dispositivo de descarga de material sólido 50 tiene un brazo del dispositivo de descarga 52 con un extremo de brazo libre 54 y una tubería de descarga de material sólido 56, que está formada en el brazo 52 y a través de la cual el material sólido filtrado F puede salir de y que tiene una abertura de entrada de material sólido 58, que está dispuesta adyacente al extremo 54 del brazo libre y a través de la cual el material sólido filtrado F puede pasar desde el filtro de tambor 30 a la tubería de descarga de material sólido 56, donde el dispositivo de descarga de material sólido 50 tiene también al menos una tobera 60 para impulsar el material sólido filtrado F con un gas en la operación de descarga, que está dispuesta adyacente a la abertura de entrada de material sólido 58 en la tubería de descarga de material sólido 56 y que tiene una abertura de salida de gas 62 que, en la operación de descarga, está orientada en dirección a la superficie interior 32 del filtro de tambor a fin de poder impulsar con el gas durante la operación de descarga el material sólido filtrado que se adhiere a la superficie interior 32 del filtro de tambor
[{"source":"B: \u76f4\u3050\u306b{\u3059\u3050\u306b} \u8ae6\u3081\u308b{\u8ae6\u3081\u3066} \u663c\u5bdd \u3092 \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3059\u308b} \u304b\u3082\u77e5\u308c\u306a\u3044","target":"I may give up soon and just nap instead.(en.)"},{"source":"A: \u300c\u3069\u3046\u304b\u3057\u305f\u306e\uff1f\u300d\u3068\u5c0f\u3055\u3044\u767d\u3044\u30a6\u30b5\u30ae\u304c\u805e\u304d\u307e\u3057\u305f\u3002","target":"What's the matter? asked the little white rabbit.(en.)"},{"source":"B: \u6b64\u308c[01]{\u3053\u308c} \u306f[01] \u8fda\u3082[01]{\u3068\u3066\u3082}~ \u9762\u767d\u3044{\u304a\u3082\u3057\u308d} \u305d\u3046[02] \u3060 \u306d[01] \u3068[04] \u304c \u8a00\u3046{\u8a00\u3044\u307e\u3059}","target":"This looks pretty interesting, Hiroshi says.(en.)"},{"source":"A: \u5f7c\u3089\u306e\u30b3\u30df\u30e5\u30cb\u30b1\u30fc\u30b7\u30e7\u30f3\u306f\u6211\u3005\u304c\u8003\u3048\u3066\u304d\u305f\u3082\u306e\u3088\u308a\u306f\u308b\u304b\u306b\u8907\u96d1\u304b\u3082\u3057\u308c\u307e\u305b\u3093\u3002","target":"Their communication may be much more complex than we thought.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u3089(\u304b\u308c\u3089){\u5f7c\u3089\u306e} \u30b3\u30df\u30e5\u30cb\u30b1\u30fc\u30b7\u30e7\u30f3 \u306f \u6211\u3005 \u304c \u8003\u3048\u308b{\u8003\u3048\u3066} \u6765\u308b(\u304f\u308b){\u304d\u305f} \u7269(\u3082\u306e){\u3082\u306e} \u3088\u308a \u9065\u304b{\u306f\u308b\u304b} \u306b \u8907\u96d1 \u304b\u3082\u77e5\u308c\u306a\u3044{\u304b\u3082\u3057\u308c\u307e\u305b\u3093}","target":"Their communication may be much more complex than we thought.(en.)"},{"source":"A: \u305d\u3053\u3067\u79c1\u305f\u3061\u3092\u5f85\u3063\u3066\u3044\u308b\u5e78\u798f\u304c\u3001\u79c1\u305f\u3061\u304c\u671b\u3080\u3088\u3046\u306a\u5e78\u798f\u3067\u306f\u306a\u3044\u304b\u3082\u3057\u308c\u306a\u3044\u3002","target":"It may be that the happiness awaiting us is not at all the sort of happiness we would want.(en.)"},{"source":"B: \u79c1\u305f\u3061 \u304c \u5176\u51e6(\u305d\u3053){\u305d\u3053} \u3078 \u884c\u304f \u304b\u3069\u3046\u304b \u3092 \u6c7a\u3081\u308b \u306e \u306f \u541b(\u304d\u307f)[01]{\u541b\u306e} \u8cac\u4efb \u3060","target":"It is up to you to decide whether we will go there or not.(en.)"},{"source":"B: \u65e5\u672c\u4eba \u306a\u3089 \u305d\u3093\u306a \u4e8b(\u3053\u3068){\u3053\u3068} \u306f \u6c7a\u3057\u3066{\u3051\u3063\u3057\u3066} \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u306a\u3044} \u3067\u3057\u3087\u3046[01]","target":"A Japanese person would never do such a thing.(en.)"},{"source":"A: \uff11\uff10\uff10\u4e07\u4eba\u306e\u4eba\u3005\u304c\u305d\u306e\u6226\u4e89\u3067\u547d\u3092\u843d\u3068\u3057\u305f\u3002","target":"One million people lost their lives in the war.(en.)"},{"source":"B: \u624d[01]{\u6b73} \u4ee5\u4e0a[01] \u751f\u304d\u308b \u4e8b(\u3053\u3068){\u3053\u3068} \u306f \u6c7a\u3057\u3066 \u7a00{\u307e\u308c} \u3067\u306f\u7121\u3044{\u3067\u306f\u306a\u3044}","target":"It is not rare at all to live over ninety years.(en.)"}]
Japanese to English translation memory (General field)
[{"source":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u6148\u5584\u4f1d\u5c0e\u56e3\u3068\u547c\u3070\u308c\u308b\u4fee\u9053\u5973\u9054\u306e\u96c6\u56e3\u3092\u6307\u5c0e\u3057\u3066\u3044\u305f\u3002","target":"She led a group of nuns called the Missionaries of Charity.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u5b57(\u3058) \u304c \u51c4\u304f{\u3059\u3054\u304f} \u4e0a\u624b\u3044[01]{\u3046\u307e\u3044}","target":"She writes a very good hand.(en.)"},{"source":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u4e8b\u6545\u3092\u6050\u308c\u3066\u8eca\u3092\u904b\u8ee2\u3057\u306a\u3044\u3002","target":"She doesn't drive for fear of an accident.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u4e8b\u6545 \u306e \u4e8b(\u3053\u3068) \u3092 \u805e\u304f{\u805e\u3044\u3066} \u6ce3\u304d\u5d29\u308c\u308b{\u6ce3\u304d\u5d29\u308c\u305f}","target":"She broke down when she heard about the accident.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u7434(\u3053\u3068)[01]~ \u3092 \u5f3e\u304f(\u3072\u304f) \u4e8b(\u3053\u3068){\u3053\u3068} \u304c \u8fda\u3082[01]{\u3068\u3066\u3082} \u597d\u304d(\u3059\u304d) \u3060","target":"She likes to play the koto very much.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u4e8b(\u3053\u3068) \u306e \u771f\u76f8 \u3092 \u77e5\u308b{\u77e5\u3063\u3066\u3044\u305f} \u69d8(\u3088\u3046){\u3088\u3046} \u3067\u3042\u308b","target":"She seems to have known the truth of the matter.(en.)"},{"source":"A: \u5f7c\u5973\u306f\u8a66\u9a13\u52c9\u5f37\u3067\u5fd9\u3057\u3044\u3002","target":"She is busy preparing for the examination.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306e \u7d50\u679c \u306b \u6e80\u8db3[01] \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u3066\u3044\u308b} \u69d8(\u3088\u3046){\u3088\u3046} \u3060{\u3060\u3063\u305f}","target":"She seemed to be satisfied with the result of the exam.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306b \u5931\u6557 \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u306a\u3044} \u69d8\u306b[01]{\u3088\u3046\u306b} \u4e00\u751f\u61f8\u547d \u52c9\u5f37[01]{\u52c9\u5f37\u3057\u305f}","target":"She studied hard lest she should fail in the exam.(en.)"},{"source":"B: \u5f7c\u5973[01] \u306f \u8a66\u9a13 \u306b \u5408\u683c \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u3088\u3046} \u3068 \u52aa\u529b \u70ba\u308b(\u3059\u308b){\u3057\u305f}","target":"She exerted herself to pass the examination.(en.)"}]
Japanese to English translation memory (General field)
[{"source":"O inadimplemento","target":"Breach of contract"},{"source":"Servi\u00e7o de Conselho aos Cidad\u00e3os","target":"Citizens Advice Bureau"},{"source":"marido e mulher nos termos do Direito Consuetudin\u00e1rio","target":"Common law husband and wife"},{"source":"San\u00e7\u00e3o Penal na Comunidade","target":"Community Penalty"},{"source":"Desfile de pessoas com o objectivo de identifica\u00e7\u00e3o do delinquente","target":"Identification parade"},{"source":"actividade pessoal","target":"Personal pursuit"},{"source":"Perturba\u00e7\u00e3o da ordem p\u00fablica","target":"Breach of peace"},{"source":"Procurador adjunto","target":"Clerk to the/Assistant to the prosecutor"},{"source":"Procurador geral da Rep\u00fablica","target":"Representative of the Department of Justice"},{"source":"Absolvido e posto em liberdade","target":"Release on acquittal"}]
[{"source":"per\u00edodo de adaptaci\u00f3n","target":"adaptation period, period of supervised practice for the purpose of qualification adjustment"},{"source":"educaci\u00f3n compensatoria, educaci\u00f3n remedial, educaci\u00f3n suplementaria","target":"adult education, compensatory education, second chance education"},{"source":"educaci\u00f3n c\u00edvica","target":"citizenship education, civic education, civic knowledge, public affairs education"},{"source":"AICLE, aprendizaje integrado de contenidos y lengua extranjera","target":"CLIL, content and language integrated learning"},{"source":"Comit\u00e9 de Erasmus Mundus, Comit\u00e9 de aplicaci\u00f3n del programa para la mejora de la calidad de la ense\u00f1anza superior y la promoci\u00f3n del entendimiento intercultural mediante la cooperaci\u00f3n con terceros pa\u00edses (Erasmus Mundus)","target":"Committee for implementation of the programme for the enhancement of quality in higher education and the promotion of intercultural understanding through cooperation with third countries (Erasmus Mundus), Erasmus Mundus Committee"},{"source":"Comit\u00e9 para el programa de cooperaci\u00f3n entre la universidad y la empresa en materia de formaci\u00f3n en el campo de las tecnolog\u00edas (COMETT)","target":"Committee for the Programme on Cooperation between Universities and Enterprises regarding Training in the Field of Technology (COMETT)"},{"source":"DRIVE, Programa comunitario en el sector de la inform\u00e1tica de los transportes por carretera y de las telecomunicaciones","target":"Community Programme in the field of Road Transport Informatics and Telecommunications, DRIVE, Dedicated Road Infrastructure for Vehicle Safety in Europe"},{"source":"Sistema de Informaci\u00f3n Informatizado sobre la Investigaci\u00f3n Universitaria sobre Integraci\u00f3n Europea","target":"Computerized information system on university research relating to European integration, EURISTOTE"},{"source":"autoridad constitucional en materia de ense\u00f1anza p\u00fablica","target":"constitutional power for State Education"},{"source":"Convenio sobre desarrollo de los recursos humanos, 1975, Convenio sobre orientaci\u00f3n y formaci\u00f3n profesional en el desarrollo de recursos humanos","target":"Convention concerning Vocational Guidance and Vocational Training in the Development of Human Resources"}]
I have Spanish to English translation memory that I want to sell, in the field of Pedagogy/Education.
[{"source":"Pr\u00e9stamo hipotecario con tasa de inter\u00e9s ajustable","target":"ARM loan-adjustable rate mortgage"},{"source":"rendimiento supuesto del capital invertido (AIR por sus siglas en ingl\u00e9s)","target":"Assumed Investment Return (AIR)"},{"source":"procesamiento autom\u00e1tico de datos (ADP)","target":"Automatic Data Processing (ADP)"},{"source":"aceptaci\u00f3n bancaria","target":"Banker's Acceptance"},{"source":"Cuenta de Ahorros Empresarial del Mercadode Dinero","target":"Business Money Market Savings"},{"source":"circunstancias ajenas a nuestro control","target":"Circumstances Beyond Our Control"},{"source":"Asociaci\u00f3n de Protecci\u00f3n al Consumidor (Consumer Protection Association)","target":"Consumer Protection Association"},{"source":"bono de las administraciones p\u00fablicas","target":"Government Agency Bond"},{"source":"certificado de dep\u00f3sito con tasa garantizada","target":"Guaranteed Rate Certificate Of Deposit"},{"source":"retenci\u00f3n y proceso de bolsas","target":"Hold And Process Bags"}]
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